白血病女孩埃米莉如何变身“美国名媛”

4年前，6岁的美国女孩埃米莉(Emily)在美国接受了一次特殊的手术：通过CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)的细胞免疫治疗技术来抗击白血病，当时，她是全球第一名试用这项新技术的儿童。

庆幸的是，4年后，10岁的埃米莉依然健康地活着，并摇身一变成了美国社交圈的“名媛”：她不仅被美国总统奥巴马在白宫接见，上个月还在脸书(Facebook)共同创始人兼第一任总裁帕克(Sean Parker)向癌症中心捐赠免疫治疗研究资金的庆功会上，与Lady Gaga和凯蒂·佩里(Katy Perry)共舞。

奥巴马与埃米莉合影

魏则西事件引发了国人对于细胞免疫治疗技术的强烈关注，而埃米莉接受的CAR-T疗法则已经被证实在治疗白血病上是有奇效的。日前，第一财经记者有幸采访到了当时参与治疗埃米莉的一名教授，以及在细胞免疫治疗领域领跑的美国生物科技巨头朱诺治疗公司(Juno Therapeutics，下称“朱诺”)的两名负责人，以期让读者更进一步了解埃米莉是如何对抗“死神”的、CAR-T疗法的研究已经进行到了哪一步。

埃米莉绝处逢生

2010年5月，4岁的埃米莉在经过两轮化疗后生命依旧垂危，那时她前往美国费城再次接受高剂量化疗。尽管成功，埃米莉体内的癌细胞依旧没有被完全杀死，组织器官也出现了损伤。

2012年4月，埃米莉在没有其他求生选择的情况下参与了CAR-T治疗，事情开始发生戏剧性的反转。

曾经病重的埃米莉

“在所有的ICU(重症监护室)病房里，我从来没见过任何一个像埃米莉一样病得如此严重，却又恢复得如此之快的病人。”医院护士曾这样对参与治疗的莱文(Bruce L. Levine)说。

莱文是宾夕法尼亚大学的终身荣誉教授，参与了这起美国最著名的CAR-T治疗试验。他告诉第一财经记者：“事实上，埃米莉在接受治疗后，一度出现了很严重的副作用，幸运的是当时我们找到了可以随症下药的一种降低免疫反应的药物，战胜了细胞因子风暴，埃米莉最终活了下来。”

与此前有关CAR-T技术的很多介绍不同，莱文证实了两个事实：首先，CAR-T技术在治疗白血病上是有效果的，其团队目前观测到经过改造的T细胞回输给患者后，产生作用的患者比例达到93%，一年及以后，这些回输的T细胞仍然有效作用的患者比例达到了78%的高治愈率;其次，这是一项相当危险的技术，它的难点并不在前期的细胞治疗，而在后期的副作用处理及质量控制，而如何对T细胞进行基因层面的改造进而提升其杀灭癌细胞的能力，也是整个技术的难点之一。朱诺公司也印证了这一观点。

目前，中国很多临床案例还聚焦在临床试验阶段，美国的“先驱者”已经将精力更多地放在了后期的质量控制环节。

“疗效与副作用总是密切相关的，一直以来我们都在寻找一个疗效最大、副作用最小的平衡点。治疗的过程不是先做了再说，而是一步一步控制，只有经过严格设计的临床研究，才能真正地体现其对病患的价值。”朱诺首席执行官(CEO)比绍普(Hans Bishop)在接受第一财经记者采访时表示。

作为全球首家登陆资本市场的细胞免疫治疗公司，朱诺仅20人的初创团队在不到一年的时间内，接连推出3个CAR-TCD19的适应证，吸引了包括亚马逊主管贝佐斯(Jeff Bezos)在内的投资人总计3亿美元的投资，并成功上市。如今，朱诺的市值已经超过42.6亿美元(约合人民币280亿元)。

在美国，细胞免疫治疗目前还是由FDA(美国食品和药物管理局)按生物制药的方式在管理。除此之外，由于这项技术有嵌入DNA的技术环节，还需要满足基因治疗管理的相关规定。

朱诺治疗公司的CFO哈尔和CEO比绍普

细胞免疫治疗设备或迎风口

根据美国国家卫生研究院下属网站Clinicaltrials.gov的统计，目前全球范围内的CAR-T技术临床在研案例共有123例，集中在美国和中国，分别为67例和47例。

莱文告诉第一财经记者，有关CAR-T的临床试验数量，美国去年增长了25%，而中国的增长率则达到了70%。

“技术很重要，但只有技术还远远不够，要让病人相信我们还是得依靠流程控制。”莱文表示，“现在依旧有22%的患者不能得到成功治疗，其中有人还在化疗中挣扎，有人已经去世，这是因为癌细胞本身还是具有个体差异的，这也直接导致了这项技术难以大规模工业化制备。”

目前，只有包括美国通用电气公司(GE)等为数不多的工业厂家涉足CAR-T治疗的相关工业化设备制造。以朱诺为例，其首席财务官(CFO)哈尔(Steve Harr)对第一财经记者表示，目前朱诺在技术和设备投资的成本花费上的水平几乎对等，但在今后5~10年，他们一定会将更多资金用在设备和仪器的布局上。

“我们刚刚建造完毕了一个新的生产基地，用以供应全美的细胞治疗设备，之所以建造这样一个基地，是因为只有集中在一个地方统一制备，才能保证供应产品的标准性。”比绍普向第一财经记者介绍，他所说的这栋大楼位于美国西雅图郊区，外表其貌不扬，但内置的工业配备却超过了2200万美元。

“我们一边在开发，一边在应用，错了就改正，花了很多精力和金钱，这是为了建立一套完整的质量控制体系。未来我们希望能引进更多的自动化技术，这样才能保证质量。”哈尔说。

中美研发差距不大

今年4月，朱诺与药明康德宣布建立上海药明巨诺生物科技有限公司，通过结合朱诺的细胞免疫治疗技术，以及药明康德的研发生产平台和中国本地市场经验，尝试联合打造中国领先的细胞疗法公司。

这只是美国和中国在细胞免疫治疗领域热火朝天的一个缩影，不可否认的是，尽管国内相关领域的投资正变得谨慎，免疫治疗依然是医疗领域投资者最关注的方向之一，包括东富龙(300171.SZ)、北陆药业(300016.SZ)、冠昊生物(300238.SZ)等上市公司均已涉足。

“3年前，朱诺还未出现的时候，美国细胞治疗领域的投资量并不大，最近两三年一下子上去了，因为有突破性的技术，而且有市场，所以美国投资者非常追捧。”哈尔表示。

哈尔告诉第一财经记者，相比CAR-T的技术，美国投资人更关注的是CAR-T是适合治疗已进入中晚期的疾病，还是应该在早期就介入治疗，因为这是两个完全不一样的市场。

另一方面，在治疗的疾病上，目前以朱诺为代表的公司已经开始了针对血液肿瘤以外的实体瘤，甚至像糖尿病这样的免疫系统疾病的治疗探究。如果成功，又将是一个完全不同的市场。

“我们公司本身在投资方面也非常积极，因为我们现在是领跑者，后面有一大群狼在追，一定要保持焦虑的心态。在过去12个月里，我们买了三家公司用以辅助公司未来的技术发展，此外我们还花了很多钱在技术转让上。”哈尔表示。

事实上，朱诺并不是由某位单一的科学家或是教授创办的，创始初期，他们集合了相当数量的大学教授来发明专利，并聘任他们为科学联合创始人，给予报酬和股份。这与国内不少大学教授又开公司又研究技术大相径庭。

“美国是一个很成熟的系统，大学教授发明东西了，他就给生物制药公司作进一步开发。而我只是个职业经纪人，或者是职业的创业者，我以前也做过其他公司。所以每个人有自己的长处，经营公司也好，发展公司也好。不是说科学家一定要去做公司，所以美国这方面分得很明确。”比绍普表示。

“现在国内的细胞免疫治疗技术主要是上市公司在推动，比如北陆药业、香雪制药、东富龙还有安科生物，都有这方面的投资。”高特佳投资执行合伙人王海蛟接受第一财经记者采访时说。

在他看来，从DC-CIK(树突状细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞两种细胞联合治疗)到NK(自然杀伤细胞)再到现在的CAR-T，中国的细胞免疫技术是沿着美国的技术路径在走，中美差距其实并不大，中国的优势是可供临床实验的病人特别多。不过，魏则西事件发生后，中国在免疫细胞治疗方面的监管更为严谨了。