细胞免疫治疗：行业期待更严格的规范监管

“魏则西事件”后，细胞免疫治疗被限定为只能开展临床研究，不得进行临床应用。对于已经有大量资金和技术布局的企业和机构而言，大家更关心的是，如何在规范监管的同时，实现整个行业的发展。

近日在接受采访时，上海吉凯基因科技有限公司总经理余学军表示，目前是规范我国细胞治疗监管的最好时机，也是行业健康发展重要的转折点。

吉凯基因是国内最大的疾病诊疗关键基因研究服务供应商，2013年9月开始布局以CAR-T为主的肿瘤免疫治疗。今年初获得1亿元人民币的B轮融资。

博生吉医药科技(苏州)有限公司董事长杨林也表示，细胞免疫治疗的临床试验申报、临床研究规范、临床应用准入等监管细则均未出台，短期内对部分技术型公司有所冲击，但长期是利好。

博生吉的主要业务为开发细胞治疗技术(CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技术)和抗体靶向药物。安科生物(300009.SZ)持有博生吉20%股份。

CAR-T的未来

靶向药物的广泛应用及细胞免疫治疗技术的发展，推动癌症进入“精准治疗”时代。目前，全球癌症免疫治疗主要包括三类：针对新抗原的特异性T细胞治疗，在国际上已经开展了大量临床试验，针对PD1及CTLA-4的抗体已被批准上市；以基因修饰为核心的CAR-T、TCR-T免疫细胞治疗；免疫检查点抗体治疗。

其中，以CAR-T为代表的细胞免疫治疗，是业界非常看好的肿瘤治疗技术，国内也有不少企业布局。

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。具体来说，就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回给病人，达到识别、杀死癌细胞的效果。

科技部《国家重点研发计划(慢病)》及2017年科技部《精准医学研究”重点专项》，都明确将基因修饰细胞免疫治疗列为个性化肿瘤治疗重点专项进行研究。

长海医院血液内科主任杨建民表示，他目前关注细胞免疫治疗，关注嵌合抗原受体技术，这应该是未来10年治疗包括白血病在内的肿瘤性疾病的新手段，肿瘤患者的存活率会有显著提高。杨建民是我国最早开始接触CAR-T细胞免疫疗法的临床医生之一。

目前上海长海医院与吉凯基因共同开展CD19-CART细胞治疗难治复发白血病的临床研究。数据显示，已经治疗的14例患者都得到了不同的控制，其中12例患者完全缓解(CR)，2例症状稳定(SD)，至今无一例病人出现严重并发症而死亡。

作为一种个性化治疗方案，CAR-T疗法需要解决安全性和有效性的问题，首要的就是安全性。因此需要选择合适的病例，也需要根据不同的病例和患者的治疗反应采取不同的治疗策略，而且每一例患者的CART细胞都要经过严格质量检测才可进行回输治疗。

杨建民说，目前长海医院对CAR-T的使用原则是，当其他疗法都不起效的时候，再试试CAR-T。

如何监管？

为确保安全，监管部门该如何监管?是作为药品还是作为医疗技术进行监管?

国内对细胞免疫治疗的监管，经历了主管部门从原食药监到原卫生部的变动，也经历了监管类别从药品到医疗技术的变动。

2003年，原食药监局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》。2005年底，免疫治疗的管辖权转到原卫生部，并且从药品管理，变为临床技术管理。

2009年，原卫生部公布了《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》，“自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术”被纳入其中。不过，2015年7月，国家卫计委下发通知，取消第三类医疗技术临床应用准入审批，并发布《限制临床应用的医疗技术(2015版)》目录，同时废止了2009年发布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。“免疫细胞治疗技术”，并不在限制目录内。

“魏则西事件”，则揭开了国内细胞免疫治疗行业整个产业链内缺乏行业标准，更缺乏监管的状况。

杨建民说，从医院的角度，目前主要是通过各自医院伦理委员会的审查，术前告知患者CAR-T治疗是临床试验，且不收费。

余学军建议，根据CAR-T细胞免疫治疗的流程，国家食药监局和国家卫计委在监管上应该各司其职、各尽其责。

CAR-T细胞免疫治疗包括两大核心环节：一是用于制备CAR-T细胞的基因修饰载体的生产，即CAR慢病毒载体的生产(具有特殊活性的生物工程产品);二是CAR-T细胞的制备和应用，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗过程(医疗技术)。

因此，余学军说，国家食药监局应该对CAR慢病毒载体的生产企业实行备案制，并实行GMP生产管理认证，自觉接受国家食药监局的产品质量飞行检查制度。

同时，应该按照卫计委《限制临床应用的医疗技术(2015版)》规定，进行临床试验研究开展申报。对未来可应用的CART细胞治疗技术，也应按规定进行申报和审批。

毫无疑问，监管的规范化正在加快行业洗牌，但对研发型企业尤其是有核心技术储备的企业，则意味着更多的机遇。

杨建民说，国家有关部门正在起草行业规定，从草案看规定非常严格，门槛定的也比较高，把滥竽充数的企业踢出去，让有技术优势的企业成长起来。“我希望标准越严格越好。任何一种医疗技术，安全是前提，疗效是最终目的。”

余学军告诉记者，吉凯基因已经投资数千万元，在上海张江建立了占地1200平方米、符合国际标准的GMP级CAR慢病毒生产基地，用于CAR-T细胞临床治疗研究。目前已开发出多种慢病毒CAR产品，可满足不同肿瘤治疗的CAR-T细胞制备。

参照美国FDA基因治疗相关产品质控标准，吉凯基因慢病毒CARs载体的生产，已完全实现工业级工程化生产，最高批次生产已突破2000人次的治疗规模。