用基因技术解读肥胖的奥秘

随着社会经济的发展，肥胖正成为备受关注的流行病之一，已严重威胁着公众健康。全球有16亿成年人面临着超重，4亿人患有肥胖症。在中国，成人超重和肥胖率分别是22.8%和7.1%，约2亿和6千余万人。

肥胖是由能量摄取和消耗的不平衡引起的代谢紊乱状态，导致多余的不被消耗的能量积累形成脂肪，使机体发生异常的脂肪增加。肥胖是2型糖尿病和心血管疾病发生的主要诱因之一，并且与骨性关节炎，胆囊疾病和某些癌症紧密相关，其中食道癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌、子宫癌和乳腺癌等与肥胖的相关度十分显著。

几乎可以肯定地说，一个人的基因组成会影响到此人消耗和储存能量的状况。如果双亲中有一个肥胖，则其子女肥胖的可能性有60%;如果双亲都肥胖，则儿女肥胖的可能性高达90%。研究人员还发现被收养的儿童体重情况与其亲生父母相似而与养父母不似。对双胞胎的研究发现结果类似：双胞胎体重相同的概率是非双胞胎亲兄弟的两倍，这些发现证明了遗传在肥胖的可能性中的作用。

很明显，当摄入量比所需多或者少时，确有一些东西影响到此人相应的增重还是减重。如果每天都额外摄入4180 KJ 能量，连续100天，有人重了14 KG，而有人只重不到4.5 KG。类似的，体育锻炼时，同样的运动量有的人体重减轻得更快。同样，全球的研究人员都关注与肥胖有关的基因，希望能发现一些新的治疗方法。下面是针对肥胖的一些主要的研究领域。

首先是受关注度很高的瘦身素，这是一种在肥胖发展过程中起到一定作用的蛋白质激素。

1、瘦身素

设想有这样一种食欲抑制剂，它可以与脑部的食欲调节化学物质和谐共处，对其他组织也没有任何不利影响，然后最终受到这种化合物控制的脂肪组织同样可以产生它，精确地反馈给机体。当身体脂肪增多时，会刺激产生更多的这种物质，促使进食减少，体重减轻。而当脂肪减少时，情况正相反。这种诱人的描述其实正与激素瘦身素的真实作用机制相差无几，它在体内运作得很棒，至少在脑中是如此。

瘦身素的遗传编码处于称为ob基因这一与肥胖相关的基因中。ob 基因缺陷型老鼠不能在异常肥胖的时候产生瘦身素，结果通常比正常的老鼠重3倍。而相比较瘦的那只老鼠与它同样属于基因肥胖，但因为人为注射瘦身素，所以可以保持较瘦体型。

瘦身素对能量平衡和身体脂肪的作用

A、正能量平衡：

① 身体脂肪增加

② 血液瘦身素增加

③ 下丘脑反应

④ 进食量减少，能量消耗增大

B、负能量平衡：

① 身体脂肪减少

② 血液瘦身素减少

③ 下丘脑反应

④ 进食量增加，能量消耗减少

瘦身素的发现以及它在脑部的反应位点的发现，为在基因水平上研究肥胖开辟了新的途径。瘦身素可以抑制神经递质NPY的活性，而后者又是脑部作用最强的食欲刺激剂。那么为什么不对超重的人注射瘦身素来抑制食欲，增加其能耗呢?事实上，绝大多数肥胖者血液中瘦身素浓度已经比较高了，即使再增加瘦身素的量对食欲也不会有太大影响。只有一小部分肥胖是例外，因为他们根本不能产生瘦身素。对这一小部分人，注射瘦身素才能控制食欲及体重。单从逻辑上讲，大多数肥胖的人脂肪较多，瘦身素的浓度也较高，他们的饥饿感本应该没有正常人强烈。而研究结果并非如此，胖人尽管其瘦身素水平很高但同样感到饥饿并且保持肥胖。原因可能是随着肥胖程度增加，尽管瘦身素增多，但大脑的瘦身素受体对其的敏感度却在减弱，这正如Ⅱ型糖尿病人体内细胞对胰岛素敏感度下降一样。事实上，已有研究表明，Ⅱ型糖尿病可能与瘦身素增多有关。

最近还发现了瘦身素对身体各部位其他的调节作用。比如，瘦身素可以选择性地减少中心脂肪;将体内的脂肪的存储情况传递给女性生殖系统;刺激新生血管特别是角膜部分的血管生长;作用于骨髓细胞促使其成熟分化为专职细胞;加速红细胞形成;帮助维持正常免疫反应等。可见瘦身素对身体的控制作用远非控制体重一种，这可能会对用它作为肥胖药物造成影响。

很明显，瘦身素并非如我们所希望的那样可以最终解释肥胖。肥胖的复杂性需要从多种途径来解释，不过 ob 基因活性及其蛋白质表达产物还是有潜力可挖的。研究人员有可能发现新的有效方法来治疗肥胖，目标很诱人，但目前还达不到。

2、调定点理论

对瘦身素和食欲控制系统的发现支持了长期流行的关于肥胖的调定点理论(set-point theory)。如前所述，大多数人在靠节食减重后会很快反弹，这种现象似乎暗示人体可以以某种方式选择一定的体重而且可以通过控制饮食活动和激素活动来保持这种体重。

很多证据纷纷表明，是生理系统而非人的意愿决定了这个体重的固定值。这对于那些想减肥并维持减肥体重的人来说，无疑是个坏消息。这个机制就像一个自动调温器，设定温度后，温度低时进行加热，温度高时停止加热而进行保温。无论何时体重有所变化，固定点机制就会启动，调节能量代谢，试图恢复原来的体重。这些能量代谢上的调节，比基于机体组成引起的能量变化要大，这也许可以帮助解释为什么胖的人很难保持减肥成果。

3、酶作用理论

有证据可以有力地证明，脂肪贮存与催化脂肪细胞贮存三脂酰甘油的酶的浓度升高有关。这种酶称为脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)，其浓度随着细胞脂肪体积的增大而增加。LPL越多，脂肪细胞越易贮存脂肪，人体就越易肥胖。一个与前述的调定点理论相关的有趣问题是：在开始肥胖之前，人的脂肪细胞是否含有高浓度的LPL?如果的确如此，也许可以在一定程度上解释为什么肥胖会遗传：因为包括LPL在内的所有的酶，都是由基因表达的。

4、脂肪细胞数量理论

肥胖的另一个原因是，在童年时产生过多的脂肪细胞。人体脂肪的量反映了脂肪细胞的数量和大小。脂肪细胞的数量在发育期不断增长，到成年后就稳定下来。肥胖儿童脂肪细胞的增长速度要比较瘦的儿童快，而且肥胖儿童在十几岁时其脂肪细胞数量就达到了正常体重成年人的水平。

肥胖者的脂肪细胞还含有较多的LPL，因此这些细胞较易很快长大。可见肥胖反映的不仅是多而大的脂肪细胞，还有脂肪细胞的高效率。由于这个原因，肥胖者减肥变得更为困难，他们有很强的反弹趋势。因此，在脂肪细胞数量增长的青春期防止肥胖最为有效。

5、生热作用理论

基因编码数量代谢中所需的蛋白，其中一些蛋白质负责调控生热，即生热(thermogenesis)。多年来，研究人员一直关注棕色脂肪(brown fat)。这种组织专门将能量转换为热。普通的白色脂肪将能量贮存于脂肪的化学键中，其代谢速度很慢;而棕色脂肪细胞则打断这些键，活跃地以热的形式释放能量。较瘦的动物体内棕色脂肪数量及活性，比较胖的动物要高。一个人的脂肪释放能量过少，或者一个人的棕色脂肪量低于正常人水平时，他就会比其他人更容易贮存较多的白色脂肪。但成年人中棕色脂肪量很少。

最近，研究人员发现了一套生热酶的系统。它们不仅存在于棕色脂肪里，而且广泛分布在全身如肌肉、脾和骨骼等处。这些酶就像棕色脂肪一样，温度较低时促使生热。它们同样可以适应某些环境的改变，比如身体状态，暴饮暴食、饥饿、外伤或其他类型的压力，根据需要释放适量的热量，这种生热方式被称为适应性生热(adaptive themogenesis)。这种生热一定程度上反应了机体在构成适应机体新的需要的组织、酶和激素时的工作机制。另外一种生热方式可以浪费能量，此时组织分解燃料生热而不做功，当机体能量供应低或高时，这种方式可以加快或减慢生热来耗费或贮存能量。

节食者对这种反效应最熟悉不过：他们减少了食物能量摄入时，很快生热效应和代谢水平也相应下降。研究人员推测，当身体脂肪减少时，便启动强大的能量储备系统来防止能量的进一步损失，并重新使脂肪恢复到先前的水平。

然而肥胖者和非肥胖者对于另外一种生热方式，即前述的食物的热效应，是有所不同的。对于非肥胖者用餐后一段时间内，能量消耗越来越快，然后会降至正常水平;而对于肥胖者，进餐后能量消耗并没有什么改变。

到目前为止，还没有人可以断定，过重的人总体上消耗的能量比正常体重的人少。事实上，情况可能恰恰相反，过重的人每天消耗的能量比正常体重的人多。这也许是因为过重的人需要更多的能量来进行活动和维持整个机体。

6、肥胖相关基因

直至目前为止，超过600个基因位点和候选基因被发现与肥胖以及肥胖表型有关。全基因组关联研究加快了肥胖基因的发现。最近全基因组关联研究发现，FTO基因与不同人群的体重指数(BMI)的差异紧密相关。携带一对FTO变异基因的成年人比正常人体重平均多3公斤。而携带一个FTO变异基因的人体重只增加1.5公斤。FTO与肥胖的密切联系已在包括儿童和成年人在内，多个人群中进行的15个全基因组相关研究中得到证实。另有两组针对中国人群研究的数据还没有定论。其中一项研究表明，在中国人群中FTO的遗传变异与肥胖及体重指数(BMI)紧密相关。尽管FTO遗传变异的机率在中国人群中相对较低，但变异对中国人群体重的影响与欧洲人群相比并无异处。

FTO分子机制的研究，为分析它在各人种中的功能提供宝贵的信息，并为分析和诊断遗传变异引发肥胖的机率创造条件。