礼来中期试验显示阿尔茨海默症药物有效 专家称靶点仍待商榷

2021年阿尔茨海默症药物有望迎来突破。礼来公司周一表示，其实验性阿尔茨海默氏症药物多纳单抗（Donanemab）的试验表明，该药物对早期疾病患者认知和功能综合指标的下降速度减缓了约三分之一。这一消息推动礼来当天股价大涨近12%。

礼来公司的这种药物是一种靶向称为N3pG的β淀粉样蛋白块的抗体药物，公司称一项针对272名患者的中期试验达到了主要目标，即经过18个月的临床，患者认知功能指标的下降显示出统计学上的显著变化。

该研究中的患者一旦其大脑斑块达到健康人的水平后，便停止接受多纳单抗，改用安慰剂。该公司还表示，在多纳单抗治疗的患者中，有27％发生了称为ARIA-E的脑肿胀副作用。

礼来公司首席科学官丹尼尔·斯科夫斯基（Daniel Skovronsky）表示：“这项研究表明，淀粉样蛋白的存在是阿尔茨海默氏病的重要促进剂。”不过他补充说，研究结果还显示，“有其他因素在起作用，未来可能还需要采取其他策略来与阿尔茨海默氏症进行全面对抗”。不过没有进一步做出解释。

礼来还表示，公司正在针对500名患者的另一项试验中继续研究该药物，完整的试验结果将在未来的医学会议上发表，并提交给同行评审的临床杂志发表。

近期全球制药巨头对阿尔茨海默症的研发和临床开始明显提速。与礼来公司一样靶向淀粉样蛋白斑块的还有Biogen和日本卫材（Eisai）公司共同研发的一种称为阿杜那的单抗。Biogen公司表示，至少一项阿杜那单抗研究显示出统计学上的显著益处，可减缓认知和功能衰退，另一项试验未达到临床目标。

不过此前的近20年中，针对淀粉样蛋白块的靶点药物研发都宣告失败了。因此有科学家对该靶点提出了质疑，并开始探索新的靶点。

针对礼来公司的最新研究成果，上海复旦大学附属中山医院医学神经生物学国家重点实验室和脑科学研究院教授钟春玖对第一财经记者表示：“礼来称研究表明β淀粉样蛋白块是阿尔茨海默氏病的重要促进剂，但是又认为还有其他因素在起作用。这个研究设计非常复杂，还没有公布具体的结果，究竟是哪些其他因素在起作用，具体起到了哪些作用值得关注。”

钟春玖团队最新研究发现，一种叫作硫胺素焦磷酸激酶（TPK）的物质表达减少, 是阿尔茨海默病特异性的表现。上述理论近期被美国康奈尔大学医学院教授盖里·吉普森（Gary E. Gibson）领导的研究团队论证，该团队的研究发现，硫胺素衍生物对治疗脑PET检查β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积阳性的轻度阿尔茨海默病和遗忘性轻度认知障碍患者具有显著疗效。

钟春玖教授对第一财经记者表示：“传统的观念一直都认为淀粉样蛋白对阿尔茨海默疾病的发展起到了助推作用，但我们在对一些病人的研究中发现，康复病人的淀粉样蛋白的量反而是增长的，这颠覆了我们对这个靶向蛋白的认识，我们需要对阿尔茨海默症的致病机制进行进一步的研究和探索。”

经历了20多年的持续研究，钟春玖教授团队发现了上述TPK物质与阿尔茨海默症的关联。基于上述机制，钟春玖教授研发的药物已经在美国和中国进入了二期临床研究，美国二期临床中显示该药物是有效的，中国二期临床计划今年5月揭盲。“我们对于这个靶点非常有信心。”钟春玖对第一财经记者表示，“我们计划下一步将在全球同步进行临床三期试验，同时申报药物的有条件上市批准。”

全球最大的糖尿病药物生产商、丹麦制药巨头诺和诺德也在加速进行阿尔茨海默症药物的研发。该公司瞄准了一种被称为GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的类似物作为靶向，这是一种现用于治疗2型糖尿病的药物。该公司表示，越来越多的证据表明GLP-1对阿尔茨海默病具有潜在的治疗作用。

诺和诺德计划于2021年上半年启动一项包括3700名早期阿尔茨海默病患者的关键性的临床三期研究项目，主要评估口服司美格鲁肽（semaglutide）相比安慰剂对于早期患者的疗效与安全性，预计试验的主要治疗期为两年左右。

诺和诺德方面称，动物研究表明，司美格鲁肽（GLP-1）在阿尔茨海默病治疗中发挥了关键作用，有效地减少磷酸化tau蛋白的积聚，从而减少了神经炎症，这种炎症对认知功能会产生影响，通过减轻炎症，有望改善患者的记忆功能。早期的人体试验还显示，在一小群服用该药物的患者中，痴呆症的发生在统计学上有显著减少。