罕见病困局：药品以及能确诊的医生

9月19日上午8点，在广州中山大学附属第三医院里，患有多发性硬化罕见病5年的小洪（化名）拿到了国内第一张口服型疾病修正治疗药物“奥巴捷（特立氟胺片）”处方。凭着这张处方，小洪可以到药店买到期盼已久的新药。

多发性硬化是一种终身、慢性、进展性的疾病，会导致患者出现肢体麻木、行走困难、视力下降等症状，多次复发后可导致自理能力丧失、失明甚至会失去生命。作为治疗该疾病的口服剂型药物，奥巴捷从在华获批到上市供应，仅用了58天，创下了我国罕见病药物上市的最快速度。

奥巴捷的快速上市，得益于我国鼓励罕见病药物上市等相关政策的密集推动。从去年10月开始，我国罕见病产业迎来一个新的转折点，政策对罕见病药物研发、诊治规范和患者关怀等方面的重视力度前所未有地在加强。不过，目前中国罕见药几乎全部依赖进口，自主研发能力不强。整个药物研发的产业生态亟待建立。

公开数据显示，2017年，全球罕见病药物市场总额达703亿美元，年增长率11%，远高于处方药增长率5.3%。在这700亿美元孤儿药产业版图中，如何填补其中的空白？如今看来依旧道阻且长。

历史新机遇

“全球目前上市的罕见病治疗产品大概600多个，但在国内上市的产品不足40%，进入医保的治疗产品更少。”罕见病发展中心（CORD）创始人、主任黄如方在接受第一财经记者采访时介绍，“当下很多罕见病患者面临的最为残酷的现状是很多罕见病治疗产品尚未在国内上市。”

黄如方自身也是一名罕见病患者。面对罕见病药物的缺乏问题上，比起常人，黄如方无疑有着更深刻的体会。

美国FDA数据显示， 2013年至2017年间美国已上市的非肿瘤罕用药数量达到43个，中国却只有3个。

国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会副主任委员、北京大学第一医院教授丁洁用自己的亲身经历向第一财经记者描述，因为很多罕见病药物未在中国上市缘故，她去国外出差时，一度萌生过去当“药神”想法，想要帮助国内一些罕见病患者买药，但由于种种政策的不允许，最后也只能作罢。

罕见病，又称孤儿病。世界卫生组织将此定义为患病人数占人口比例的0.65%~1%之间的疾病。美国则是将每年患病人数少于20万人（或发病人口比例<1/5000）的疾病定义为罕见病。无论按照哪种计算方式，以我国的人口基数大来看，罕见病群体难言是少数派。

在日前举行的第三届中国医药创新与投资大会上，北京协和医院副院长张抒扬对第一财经记者表示，罕见病是当今医学难点，具有患病率低、病种繁多、疾病负担种、难诊难治等特点。“罕见病因为病种多，我们认识疾病的大夫更少，能认识罕见病，准确诊断罕见病的医生比罕见病人来说还罕见。中国人口基数大，因此中国也是罕见病发生大国。如果在罕见病治疗方面不突破的话，直接影响到优生优育等问题。随着二孩政策的放开，中国的罕见病群体有增多趋势，还有罕见病没有得到明确诊断的。”

从去年下半年开始，政策扶持力度在加强。

2017年10月18日，国务院印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确提出要支持罕见病治疗药品医疗器械研发；2018年3月21日，国务院发布改革完善仿制药品供应保障及使用政策的意见，鼓励仿制罕见病等治疗所需药品；2018年5月11日，国家卫生健康委员会等五部委更是联合发布了第一批国家罕见病目录，将白化病、多发性硬化、血友病等121种罕见病收录其中。该目录的出台被视为是罕见病防治行业发展中最为重要的政策节点之一，代表着国家层面对罕见病防治工作的推动有了实质性进展。

研发生态建立掣肘重重

国家卫生健康委员会医改医管局巡视员李林康对第一财经记者表示，国家卫生健康委高度重视罕见病的防治，为维护罕见病的工作取得了一定的成效。由于经济、人口、社会保障水平的限制，我国对罕见病的管理总体仍然处于初步的阶段，在防治罕见病工作中仍然存在一些问题和困难。比如罕见病诊疗能力不足，治疗用药缺乏、部分孤儿药的价格昂贵，这也是新时代我国主要社会矛盾在罕见病诊疗方面的具体体现。

在罕见病药物研发上，一直是短板。目前中国罕见药几乎全部依赖进口，自主研发能力不强。

北海康成（北京）医药科技有限公司董事长及首席执行官薛群对第一财经记者表示，我国的整个罕见病研发尚未形成气候。对比美国，我国在研的孤儿药项目差距甚大。如临床前研发项目，美国已达到581个，中国仅有23个。临床一期、临床二期、临床三期，美国在研的项目分别达到98个、185个、55个；中国却分别仅有1个、6个、2个。

本土药企望而却步背后，受多重因素制约。“一方面，对罕见病的发病机制研究不足，对治疗靶点的研究也不够；第二，企业研发新药通常需要投入上亿的资金和长达十多年的时间成本，而罕见病患病人群少，未来投资收益回报低，企业对罕见病药物的开发动力不足；第三，由于患病人群少，难以找到足够数量的病人开展相关临床试验，无法满足药品上市的要求。”丁洁认为。

罗氏全球药品开发上海中心神经学领域临床科学家张巍峰对第一财经记者表示，罕见病药物的研发，需要非常大的投入，罕见病产品的研究过程亦困难重重。由于罕见病的发病数量较少，所以这种疾病的疾病机制、样本数量或者是临床研究的耗时、实验的终点设置都充满挑战。此外，由于研发成本高昂，上市之后价格也必然高昂，但企业的回报却未必丰厚。

“罕见病药物研发产业有它自身独特的因素，它并不是依靠患者人数的多少来确定市场规模的大小，而是瞄准重大临床需求是否空白；是否有特殊的临床设计和治疗终点；分子、基因诊断水平如何；全新治疗指南是否建立；专家库和专门诊治中心是否建立；患者登记制度和患者组织是否参与；药品可及性制度是否建立；是否有市场独占保护性。其中，药品可及性制度是否建立，又显得相当重要。”薛群表示。

在药物的可及性制度建立上，还有诸多难关需要攻克，如罕见病药物的支付上，一直是难题。对于罕见病患者而言，药价昂贵，治疗费用是一笔沉重的负担。

第一财经记者采访了解到，在五部委联合制定《第一批罕见病目录》前，业内对罕见病的研究与救助就经常卡在究竟什么是罕见病标准上。目录出台后，与之相关的医疗保障又成为了现实难题。

目前国内仅57种罕见病药物被纳入医保范围，可全额报销的仅有10种。此前很多地方已探索出如浙江模式、青岛模式等地方模式，由当地政府主导，部分病种多方共付的模式，最大程度减轻患者经济负担。但在医保控费的大背景之下，地方医保依旧存在着对罕见病政策在持续性与公平性上的顾虑，而当前“共付”的罕见病医保模式下，资源有限、对象不清等现实限制依然存在。

他山之石

“欧美在罕见病药物可及性的探索上，走过了30多年历史的进程，在立法保障、医疗保障、市场独占期、税费减免等方面，都做了不同程度的创新。”薛群说。

国外在罕见病的立法保障上，最早可以追溯至1983年美国出台的《孤儿药法案》，这部法案带动了美国罕见病产业生态的建立发展，继而奠定了美国后来在罕见病药物研发的主导地位。

美国罕见病产业的成功发展，不少国家和地区纷纷效仿之，相继出台了相关的立法保障，如1993年日本出台《罕见病用药管理制度》、2000年欧美出台《罕见病治疗药物管理规定》、2003年巴西出台《罕见病福祉法》等。

南京应诺医药科技有限责任公司董事长及首席执行官郑维义表示，在欧美，相关罕见病政策鼓励下，相比非孤儿药药物，孤儿药有一定的研发优势。“以美国为例，截至2017年11月，美国上市的孤儿药已达647个。从实验成本来看，孤儿药的实验成本规模不到非孤儿药实验的20%，孤儿药实验平均成本不到非孤儿药实验的50%；从审核效率来看，FDA对孤儿药审核时间平均为9个月，非孤儿药则为18个月；孤儿药从一期临床到平均上市仅需4年时间，非孤儿药则需要6年时间；孤儿药新药临床试验申请批准率为22%，非孤儿药则为16%；从壁垒上看，由于有孤儿药政策与激励制度，可确保孤儿药享有更长的市场独家保护；另外，孤儿药大多数为生物药，仿制难度更大。”

薛群亦认为，国际上在探索提高罕见病用药的可及性上值得借鉴。“以巴西为例，可报销的孤儿药数量已达到109个，这得益于巴西政府的一套药价控费模式，这相当于是国家集体采购。巴西政府会通过确保交易量以换取折扣来与供应商谈判。巴西政府每过几年会更新采购合同，这让原来纳入采购篮子的老药价格逐步下降，以老药降价的空间来换取新的特效药进入。按这种模式，药物预算费用的增加处在可控范围内，同时也可以不断纳入新药，这保证了患者用药的可及性是持续的。”

药企加强布局罕见病市场

虽然罕见病人群数量少，但罕见病用药市场规模却不小。数据显示，2017年，全球罕见病药物市场总额达703亿美元，年增长率11%，远高于处方药增长率5.3%。据估计，到2024年，孤儿药销售额会达到2620亿美元，占全球处方药的1/5。

面对高速增长的孤儿药市场，跨国药企正在紧锣密鼓布局中。

2017年，罗氏制药总共研发投入106亿美元，其中有相当一部分是投在罕见病领域。目前进入临床研发阶段以及上市阶段的罕见病药物，总共有9个，覆盖超过10种罕见病，已完成和正在进行的临床实验超过50项。除了罗氏外，向罕见病领域加紧迈进的步伐的跨国制药巨头，还包括了法国赛诺菲、瑞士诺华、美国辉瑞、英国葛兰素史克、爱尔兰希尔公司等。

在第三届中国医药创新与投资大会期间，由中国医药创新促进会、中国医院协会、北京协和医院牵头的国家罕见病联盟宣布成立。联盟以解决罕见病患者急迫的临床需求，推动孤儿药的研发及相关政策改革为宗旨，通过整合我国罕见病资源，集合罕见病研究人才，融合罕见病研究优势，实现医学在罕见病研究方面的重大突破，提升罕见病诊断和治疗水平，推动我国生物医药发展、医学技术进步以及罕见病相关政策的建立和完善。

据悉，中国罕见病联盟今年和明年的重点工作，将围绕罕见病理论研究、临床治疗、学术交流、成果转化、人才培养、国际合作、服务社会等方面开展工作。

在上述联盟成立仪式上，李林康表示，相关部门将继续做好罕见病的管理工作，从我国国情出发，尽力而为，又量力而行，进一步促进罕见病规范化的诊疗，加强人才队伍的建设，提高诊疗和研发水平，平衡医疗资源分布，逐步缩小地区差异，努力为罕见病患者提供及时、有效、高质量的医疗服务。

为解决孤儿药研发过程存在的单病种人数少且地域分散、疾病变异大、研究困难等挑战，2016年12月，由北京协和医院负责建设的国家级罕见病在线注册登记平台NRDRS系统项目建设正式启动。2017年7月，该系统正式上线。截至今年9月，已有104种罕见病完成在线登记。

与此同时，越来越多本土药企愿意参与到孤儿药研发中去。“目前世界上我们统计有7000种罕见病，有95%的病是无药可医；如果你在这95%的病中开发出一种药物的话，你就是同类第一了，孤儿药的研发就像是在挖矿。”德益阳光生物技术（北京）有限责任公司总裁刘宏宇对第一财经记者表示。

薛群表示，回顾欧美国家，罕见病产业的发展，彻底改变了一些疾病领域（包括重大疾病）无有效治疗的布局。2017年至2018年上半年，FDA批准的26个孤儿药中，有超过三分之一的原研公司成立不到15年。“因为有这样的突破性产品的上市，使得刚崭露头角的生物医药公司在短短的15年到20年就可以比肩大药厂，在创新力度上甚至也可以超出大药厂。”

郑维义对第一财经记者表示，近几年，资本对孤儿药的研发关注度亦有所提升。他认为，企业在研发孤儿药上，视野要国际化。“如果只盯住中国市场的话，也许看不到市场的价值。孤儿药研发一定要国际化。站在国际的角度上看，你不会觉得做孤儿药是没有市场的，相反是一个巨大的市场。”