砒霜入药的“中国功夫”：数十年探索，治愈APL全球患者

“患上急性早幼粒细胞白血病（APL），是不幸的，也是幸运的。”一名上海三甲医院血液科医生告诉第一财经记者。

何为不幸？白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，存在多个分型，其中急性早幼粒细胞白血病患者约占急性白血病患者的10%。

何为幸运？因为中国科学家多年探索形成的“联合方案”，将砒霜引入治疗过程，这一从前被视为“绝症”的细分类型的白血病，目前临床治愈率大为提高，可达90%。

中国医学界不断的创新和探索，拯救了死亡边缘的白血病患者。

近日，中国大陆首个由科学家和企业家群体共同发起的民间科学奖项——未来科学大奖揭晓，上述联合方案的两位主要开创者获得2020年未来科学大奖“生命科学奖”。此时，距离中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授王振义与哈尔滨医科大学第一附属医院张亭栋教授着手开始进行APL临床治疗与研究，已经过去了近50年。

他们的工作在国际上得到了验证和推广，使三氧化二砷（俗称砒霜）和全反式维甲酸成为当今全球治疗急性早幼粒细胞白血病的标准药物，拯救了众多患者的生命。

“三氧化二砷联合全反式维甲酸的联合方案的意义，不亚于屠呦呦发现青蒿素。”一位资深医学人士告诉第一财经记者。北京大学生命科学学院教授饶毅对此也曾给出极高评价，“这项成就已达到角逐诺贝尔医学奖的水平”。

治愈全球患者

两位教授的医学发现，不但是“转化医学”的最早实践范例，也为治愈急性早幼粒细胞白血病贡献了一份全球方案。

这一联合治疗方法的诞生要追溯到上世纪70年代。彼时，王振义以祛邪归正、诱导分化的治疗方法着手，带领团队经过不断筛选实验，发现全反式维甲酸（ATRA）可在体外实验中使急性早幼粒细胞白血病的早幼粒细胞分化、发育为成熟的中性粒细胞。

同一时期，1973年，张亭栋与韩太云的第一篇文章发表于当地的中文刊物，记载“癌灵”治疗6例慢性粒细胞白血病的情况。据描述，治疗所用溶液含三氧化二砷和微量氯化亚汞，所有6位病人都在治疗后有改善。

此后，王振义、张亭栋这两位科学家的继续探索。

1986年，王振义通过“13-顺维甲酸”治愈一例APL重危病人，这标志者诱导分化治疗的应用成功；而此后使用全反式维甲酸进行治疗的24例病人，其完全缓解率也达到了90%。随后，瑞金医院血液科将这一结果发表在美国血液学会期刊《BLOOD》上。至2009年5月，该论文被引用达1713次。

1995年，与张亭栋同一医院的张鹏等发表两篇论文，证明在没有汞的情况下，仅有三氧化二砷也完全有疗效。他们1992~1995年治疗了130位患者，其中72例一次或多次治疗。

记者从瑞金医院了解到，上世纪八九十年代，王振义带领学生陈竺、陈赛娟等一起对这种特效药物进行了深入研究，并产生了新的疑问：尽管全反式维甲酸的发现大幅改善了APL患者的治疗效果，但仍然还有不少患者复发，并产生对维甲酸的抗药性，是否有新的办法来治疗复发的患者?

1994年的一次国内学术会议上，陈赛娟偶然得知了哈尔滨医科大学张亭栋团队的研究结果，即用砒霜治疗复发性早幼粒细胞白血病取得了成功。

值此，两位科学家也终于将各自的科研内容进行了协作、攻关，并形成了一份新的“联合方案”：将全反式维甲酸和三氧化二砷这两种药物联合使用，这样不但对白血病细胞进行分化凋亡，而且还能将白血病的干细胞“连根拔起”。

该方案的诞生也意味着，急性早幼粒细胞白血病这一曾被认为最凶险的白血病，已从一种高度致命的绝症，转变成一类能够治愈的急性白血病。而这一全球公认的方案，已被美国国立综合癌症网络（NCCN）所采用，作为APL的一线经典治疗方案。

目前，联合方案通过“静脉诱导分化治疗+口服药”来治疗急性早幼粒细胞白血病，该方案已在全球范围内被广泛使用。

“目前，从全球范围内来看，也仅有少数药物的治疗效果可以和该联合方案媲美。”哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军在接受第一财经记者采访时表示，“一则是1997年应用抗CD20单克隆抗体联合化疗，俗称免疫化疗，可以使弥漫B细胞淋巴瘤获70%以上的治愈。另一则是洛氨酸激酶抑制剂，其可使慢性髄细胞白血病获得18年无病生存，比率达88%。”

现阶段，哈尔滨血研所正以低剂量的亚砷酸来治疗急性早幼粒白血病，使得患者可以达到90%的临床治愈。

“这种疗法的优势在于低毒性、副作用小，单药且费用极低，目前已经应用于临床并正在申请新的适应证。”马军表示。

更深远价值待挖掘

“以前我们谈M3（按法-美-英协作组诊断分型，急性早幼粒细胞白血病被分类定为急性髓细胞白血病M3型）色变，因为这一疾病最为恶劣，且绝大多数患者是无法被治愈的；然而联合方案的发现，使得95%的患者可以被治愈，且预后也很好。这不得不说是一个很大的反转。”上述三甲医院的血液科医生表示。

记者从瑞金医院血液科主任李军民的研究中了解到，我国急性白血病包括髓系、淋巴细胞两种。其中，急性髓系白血病（AML）发病率约为1.62/10万人，急性早幼粒细胞白血病则是其中的一种，发病率占同期AML的10%~15%，且患病人群多为44岁左右的中青年。急性淋巴细胞白血病的发病率则约为0.69/10万人。

值得注意的是，《2020ESMO（欧洲肿瘤内科学会）临床实践指南》显示，欧洲人口老龄化可能导致欧洲急性髓系白血病（AML）发病率从1976年的3.48人/10万人上升到2013年的5.06人/10万人；由此，仅欧洲在AML与APL方面的患病人数就远超中国。

上述血液科医生向记者举了个例子，“比如，对于一例APL患者，我们早期会对患者进行全反式维甲酸以及亚砷酸的双诱导分化治疗，持续约1个月；之后，在患者PML-RARa基因转阴后，就可以交替口服复方黄黛片/复方青黛片与维甲酸，持续进行2~3年的维持治疗。结束了这些治疗过程，患者就可以长期生存下去了。这实在是非常鼓舞人心。”

而近年来，全反式维甲酸和砷剂的共同疗法被业界反复提及，并有望带来更深远的医学价值。

比如，在2018年的《自然》杂志子刊《NatureCommunications》上，哈佛大学研究人员发现，三氧化二砷和全反式维甲酸联合疗法除了能够治疗白血病之外，还可能在多种癌症如乳腺癌、肝癌的治疗中发挥作用。

在发现问题、提出假设、设计实验、验证假设这一过程里，中国科学家们经数十年不懈努力，实现了疗法上的首创，并将带来更多的科技突破可能。

“一个间接的推论显示，对中药成分的严格研究，可能会带来更多的发现。”例如，一些医院自己试用的药物，以及一些中药企业积极推广的药物(之前没有进行严格的测试)；这些药物在经过严格研究后，可能会被证明功效更强、更有针对性，并在国际上更容易接受，最终帮助更多患者、挽救更多生命。”以饶毅等为共同作者的《化毒为药：三氧化二砷对急性早幼粒白血病治疗作用的发现》一文中提到。