赛道拥挤下国产PD-1药企的突围：寻求联合用药

以PD-1为代表的免疫治疗被称为继化疗和靶向治疗后，癌症治疗领域的“第三次革命”，改变了肿瘤治疗主要依托“外力”直接进攻肿瘤细胞的理念，而是通过调动患者自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞。

PD-1也被视为是“神药”，原因在于该药具有广谱性，对多种癌症具有治疗作用。然而，作为单药治疗的话，该药仍有一定的局限性，最关键的是有效性并不高，或大概在20%到30%之间。如何提高该药的有效性，成为药企们突破的方向。

在国产PD-1行业竞争赛道愈发拥挤的背景下，不少药企们纷纷朝着联合用药方向突围。

向联合用药突围

2021年元旦刚过不久，国产PD-1企业不断在联合用药领域“攻城拔寨”，其中，表现最为突出的是百济神州（BGNE.NS，06160.HK）。

2021年1月12日，百济神州宣布与全球制药巨头诺华就其自主研发的PD-1抗体药物替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议。百济神州这次授权诺华后，将获得一笔不菲的资金，总交易金额超过22亿美元，也创下了目前国内单品种药物授权交易金额最高纪录。

除了涉及到的金额之高外，这次合作的另一看点在于，双方都在加码联合疗法。

百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨对第一财经记者表示，“诺华有很多管线产品，百济神州也有很多管线产品，百济神州、诺华之外有很多第三方，也有很多管线产品，所有这些可以探索联合治疗，在临床上的探索也是开放的。可以想象的是，以后百济神州的替雷利珠单抗可以在全球开展各种联合疗法。”

紧接着，2021年1月14日，百济神州又宣布其自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗注射液用于治疗晚期一线鳞状非小细胞肺癌（以下简称“肺鳞癌”）的适应证上市申请通过国家药品监督管理局的批准。

这是该药继复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌之后获得的第三个适应证。不同于这两者，此次获批的肺鳞癌属于患者群体较大的适应证。肺癌号称癌症中的“第一杀手”，近年来在我国的发病率呈持续上升态势。公开资料显示，2018年，国内约有77万肺癌新增病例，约69万死亡案例。

此次百济神州的PD-1单抗获批新适应证，并非依靠的是单药治疗数据，而是基于联合化疗的临床试验结果，即替雷利珠单抗联合紫杉醇与卡铂，或联合白蛋白紫杉醇与卡铂。

在探索联合疗法上，其他国产PD-1企业也不甘示弱。

2020年12月13日，君实生物（688180.SH、01877.HK）宣布，公司自主研发的抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究（CHOICE-01研究）在期中分析中，由独立数据监察委员会判定达到了预设的主要研究终点，并拟国家药品监督管理局递交上市申请。

2021年1月13日，信达生物宣布国家药品监督管理局已经正式受理公司PD-1抑制剂达伯舒（信迪利单抗注射液）联合达攸同（贝伐珠单抗注射液）治疗一线肝癌患者的新适应证上市申请。

市场潜力有多大

百济神州高级副总裁汪来对第一财经记者表示，PD-1之所以被视为“神药”，一是其针对的是泛肿瘤，二是可以让好多病人可以获得长期疗效。然而，该药也有一定的短板。“在实体瘤中，该药只对10%到30%的病人有效；在血液肿瘤中，比例会稍微高一些，但还是有相当比例的病人是无效的。这种情况之下，PD-1产品要突围，一是要形成差异化竞争；二是要发挥联合治疗的潜力。”

联合用药有望解决PD-1单药治疗有效率低、疗效瓶颈化问题。

据美国癌症研究所统计，截至2019年9月，在全球处于活跃状态的PD-1/PD-L1抑制剂临床试验中，有76%的临床采用联合治疗方案，较热门的联合选择有肿瘤免疫疗法、靶向治疗、化疗或放疗。

纵观国产PD-1行业的发展，从2018年12月起，至今共有4款国产PD-1获批上市。从这些药物获批的适应证来看，要么聚焦的是小瘤种，要么是作为二线以及二线以上的治疗药物。一般而言，临床治疗首选一线用药治疗，在临床治疗效果难以维持或不佳（有疾病进展）后，依次选用二线、三线治疗药物替代治疗。

在整个PD-1企业的竞争中，两大进口PD-1药物K药物和O药之间的赶超故事，为外界津津乐道，给国产PD-1药物的突围提供了一定的借鉴经验。

2014年9月3日，百时美施贵宝的O药在日本上市，成为了全球首款上市的PD-1。仅隔1天，默沙东的K药也宣布在美国上市，成为了全球第二款上市的PD-1，至此免疫治疗领域中两大标志性药之间的巅峰对决赛也拉开序幕。

在很长一段时间中，O药在全球的销售额遥遥领先K药。然而，从2018年第二季度起，K药的销售额首度反超O药物，并且在2019年首次突破百亿美元大关，销售额达到111亿美元，跻身2019年全球药物销售额前三位置。

K药的成功，有两大因素起到了重要作用，一是获批适应证逐渐丰富，二是在多个重要适应证领域（如晚期肺癌）处于一线用药地位。

国产PD-1企业探索联合用药方案，可以提升PD-1药物在临床治疗上的地位。

前期，君实生物首席执行官李宁曾对第一财经记者表示，探索联合治疗，有助于提高PD-1 的市场准入。“对进入医保目录以及进入医院市场，都有一定的帮助。”

PD-1联合治疗有呈现“遍地开花”趋势，业内也强调，联合用药要兼顾疗效和安全性。

“什么样的标准才能联合？从机制上是可以互补的。最关键的问题是安全性可不可以接受。”李宁说。