药品附条件上市门槛拟提高，“热门靶点扎堆”有望破局？

近年来，中国创新药临床研发和商业转化不断提速，但热门靶点也常常落入同质化产品扎堆的“内卷”之中。为减少重复性创新，国家药监局拟收紧药品附条件批准上市申请的口径。

近日，国家药监局官网发布了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》（下称“修订稿”）。与2020年起实施的试行版本相比，此次修订稿将药品附条件批准上市后的工作要求从3项增加到7项，新增的条款主要对药品附条件批准后，如何开展后续临床研究以及如何进一步转为常规批准，做出程序上的优化和调整。

根据现行标准，“审评通过，附条件批准药品上市的，发给药品注册证书”。而此次修订稿提出，“对于附条件批准上市的品种/适应症，完成所附条件研究并转为常规批准后，方可开展再注册工作”。

此外，在该修订稿的政策解读中还提到，某品种附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。

“附条件批准上市”主要针对未被满足的临床需求。根据2020年7月起实施的《药品注册管理办法》，对用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，或公共卫生急需的药品、疫苗等在已有临床研究数据显示疗效并预测其临床价值时，申请人可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据等申请附条件批准上市。

《2021年度药品审评报告》显示，在2021年我国建议批准的323件新药上市许可申请（NDA）中，共有60件（38个品种）经附条件批准后上市，占比18.58%。

思路迪医药首席医学官肖申在接受第一财经采访时表示，药品附条件批准上市旨在满足未被满足的临床需求，但临床有效性如何以及风险和获益的平衡问题仍待后续临床研究予以进一步论证。换言之，能否完成后续临床试验，决定了一款加速审评的药品是转换为常规批准还是撤出市场。

根据前述修订稿，药品在审评通过、附条件批准上市之后，可获得药品注册证书，但原则上要在4年内继续完成相关研究工作。

药物临床试验根据药物特点和研究目的，研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。相较于现行“附条件批准”的审评审批工作程序，修订稿首次提出：药品确证性临床研究需要前置在药品附条件上市之前以及与药审中心进行沟通交流申请之前启动（以首例受试者入组为标准）。

与此同时，修订稿明确，药品注册证书有效期由药审中心在审评中与申请人沟通交流后根据上市后研究工作的完成时限及审评完成时限确定。此前，“审评完成”并未列为“确定药品注册有效期”的必要条件。

“在全球主要创新药研发市场，通过加速审评审批上市的药品，往往难以在规定时限内完成确证性试验。此次修正稿的这两处调整，具有积极的意义。一方面，确证性试验在有条件批准前启动，减少了因为有条件批准后，后续无法招募足够的患者（特别是对照组）等不可抗因素，导致临床证明有效药物，因确证性试验耗时超过原定期限而无奈撤回的情况；另一方面，强调确定性试验完成时间，也避免了由于替代终点使用的不确定性，临床效果不佳的药品被持续性使用，进而增加患者的疾病负担并造成无效治疗。”肖申告诉记者。

以全球率先启用“加速审批”的美国为例，一项美国卫生与公众服务部研究显示，在1992年至2022年期间，34%获得加速审批（Accelerated Approval，AA）批准上市的药物，在上市后完成验证性试验的时间晚于预先规定的完成日期，甚至有四种超过最初规定时间5年的药物。

不同于美国，肖申表示，中国监管部门对确证性试验的时限要求更为严格，这在某种程度上，与国内创新研发以跟随式创新为主导，药品同质化竞争问题突出有关。

此次修订稿的官方解读中提到，在附条件上市注册申请的审评过程中，如果其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品在我国获准常规批准上市，该在审品种不再符合附条件批准上市要求的，申请人可提出转为常规批准。

该官方解读同时明确，某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。

亚盛医药的董事长兼CEO杨大俊在接受媒体采访时提到，用一个指南来概括整个新药研发或者是附条件批准上市或并不合理。他举例说，不同的疾病领域对于SoC(联合标准疗法)的要求和标准是不一样的，非肿瘤药可能一个新药上市就可以成为SoC，或者是把这个疾病治愈了（比如丙肝等），但抗肿瘤药物的开发大部分都是从末线开始，然后到二线，再去挑战SoC才有可能成为一线，这个过程很漫长。

肖申持相近观点。他表示，近年来，一些热门领域靶点竞争日趋激烈，如果在同类药品中，某款产品附条件上市后，其他同类产品已达到临床终点并获得常规批准，该款产品在临床上就丧失了“尚无有效治疗手段”的需求迫切性。所以，监管部门要求此类产品转为常规批准的审评审批程序是合理的，但“某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请”的修改意见确实值得商榷，这一条款在某种程度上或与“以患者为中心”相背离。

“这里面至少存在两个风险。”肖申进一步解释说，首先，与常规批准不同，附条件批准的药品安全性和有效性还没有得到充分证明，那么就不能将鸡蛋都放在一个笼子里，患者就失去了原本可能通过其他药品获得更好治疗的可能性，即使同靶点、同一适应症，不同的病人对不同的产品敏感性也会有差异；其次，作为非标准疗法，率先申请附条件上市的药品并不一定就是临床疗效最好的，当然，其他同类药品也可以通过常规程序申请上市，但所耗费时间和精力更多，甚至有的药品可能会因为病人入组，资金缺口等方面而中断，病人至少在短时间内可能失去了获得更好治疗的潜在可能性。

肖申建议，可以根据不同治疗领域以及病人的临床需求来确定同一类药品应该接受几个附条件批准的产品。