给虚拟病人试药，数字孪生模型 “算”出“新药”来

乳腺癌是全球第二大癌症，脊索瘤则是发病率不足1/100000的罕见恶性肿瘤，接近“无可救药”。但近期一项国内研究显示，一款用于治疗乳腺癌的一线治疗药物对脊索瘤显示出临床良好的响应，可能为“无药可治”的脊索瘤患者带来生存获益。

“碰巧”将乳腺癌和脊索瘤这两种看起来“不可相提并论”的癌种连接起来的，是牛钢担任主任的图灵-达尔文实验室计算医学团队。

与通过大量循证医学研究结论拓展适应证不同的是，这一研究是通过人工智能算法“算”出来的。

有研究认为，新药研发平均需要12.5年，耗费资金高达26亿美元，但成功率不足10％。在新药临床转化率低背后，一个关键原因就在于“好药不一定有好结果”，也即一款药物不一定适用于所有患者。此外，出于成本效益考虑，创新药企往往没有为上市药物拓展“新但小”适应证的动力。

如何提高新药临床转化率，挖掘出更多“老药”的潜在适应证？本用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂适应人群“画像”精准化的探索过程，提供了一种跨病种研究的可能性——通过为药物建立AI模型（药物的数字化孪生），挖掘疾病发病机理的共性，为患者精准用药提供前瞻性判断，甚至基于数字孪生体的虚拟临床试验，替代原本花费百亿美元的临床试验结果，根据小样本个别适应证的疗效数据，拓展药物适应证。

利用“小数据”深入认知疾病

牛钢对第一财经记者介绍说，他们团队利用人工智能改变药物研发范式的思路并不是基于时下“最火”的AIGC（生成式人工智能），也不是已转为药物研发阶段常规性辅助工具的AIDD （人工智能辅助药物设计），而是“计算医学”技术体系。

根据牛钢的解释，生成式AI模型本身依赖于数据的统计分布和变量之间的条件概率，因此需要进行巨量数据训练。然而，人类疾病数据天生就是“小数据”，尤其是罕见病。即便是癌症与自身免疫性疾病，也存在因病理复杂、疾病机制异质性强而导致每个亚型的数据并不多。这就需要以认知疾病为目标的计算医学，用AI解决疾病和药物机理认知不清的系统性问题。

近年来，牛钢团队尝试利用基于人类组学的数字孪生技术，从机制出发，研究疾病的可解释性，并探索潜在的靶点。

牛钢认为，人工智能可以通过理解人类个体的基因组DNA序列信息，提取个人的“指纹性”基因突变、建立基于细胞信号转导通路与功能的全局性“蓝图”，进而产生对疾病状态有指向意义的特征性数据，并结合疾病特异性模型（如生理学、药代动力学模型）等。

通俗来说，人工智能一方面可以通过建立代表患者个体的生理与病理特征的数字孪生，用以模拟患者的疾病进展、药物响应、生存预后等临床重要指标。另一方面，可以通过利用医学影像、病理信息、多组学数据等，构建出肿瘤等疾病的复杂病灶的数据孪生，用以模拟病灶中不同细胞行为和互动过程等。

患者和疾病的数字孪生是开发“电子药物”的前提，“电子药物”就是药物的数字孪生。

数字孪生和“电子药物”，让广东省人民医院乳腺科副主任医师杨梅看到了突破乳腺癌治疗瓶颈的可能。

乳腺癌中60-70%以上是HR+（激素受体阳性），晚期患者中位生存期只有2~3年。对于此类患者，靶向的CDK4/6抑制剂可以有效改善患者生存，但约20%的HR+、Her2-（人表皮生长因子受体2阴性）晚期乳腺癌对CDK4/6抑制剂存在原发耐药。

“这非常棘手，因为一线耐药可能会让患者延误二线治疗的时机，甚至失去治疗的信心。”杨梅表示。

在计算医学团队的帮助下，杨梅建立了肿瘤的数字孪生，并开启“电子药物”探索。

牛钢表示，为了建立CDK4/6抑制剂类药物的数字孪生，首先需要为乳腺癌中不同病理型人群建立模型，然后才能建立药物模型，之后才能开展虚拟临床试验，在更大规模的泛癌种人群中继续探索药物的适用人群特征、全新适应症、潜在耐药原因，以及联合用药新方案。

“我们将肿瘤的数字孪生嵌入药物模型后，对不同分子分型的肿瘤患者（按药物预测疗效）由高到低评分。”杨梅进一步介绍说。

乳腺癌有5个分子分型，其中，激素受体阳性和三阴性为两个极限的分子分型。目前，临床已知CDK4/6抑制剂只对HR+患者有效。研究团队首先在对前述两类分子分型的患者数字孪生进行用药“打分”，显示出明显的高低差异，这验证了虚拟临床试验的有效性。

紧接着，在进一步区分HR+分子亚型时发现，三个不同HR+分子亚型药物预测疗效也显示出高低差异。

“这给临床医生提供了很大的帮助，我们直接就能知道为什么CDK4/6对这些患者有用，对那些患者却没有用。”杨梅表示。

这种电子药物的开发思路，本质上是在不同疾病特征间接建立模型。换言之，如果可以根据特定组学数据将这种差异反映出来，并转化为评分，那么这种评分就能向其他癌症类型推广。

目前，杨梅团队在乳腺癌上合作的CDK4/6抑制剂的“电子药物”在虚拟临床试验中已被发现在脊索瘤治疗上可能也会带来患者获益。

上海长征医院研究团队与牛钢团队进一步合作开展的IIT试验显示：6名脊索瘤患者入组使用CDK4/6，有2例得到部分缓解（PR）、3例达到疾病稳定（SD）、1例放弃用药的结果。

给虚拟小人喂“电子药”

类似于前述给CDK4/6抑制剂重新描绘患者“画像”的过程，通过数字孪生和虚拟临床试验，为已上市药物更精准“指向”获益人群，从全球来看，已不乏先行者。那么，能否更大胆一些，将虚拟临床试验前置于新药上市前临床试验阶段，甚至取代部分真实的人体临床过程。

“目前，数字孪生技术还未成熟，但其具备多方面的应用潜力。在现有的监管框架下，是将数字孪生技术由模型转化为伴随诊断产品，还是临床实用工具？我们需要先进行概念验证。”北京大学肿瘤医院药物临床试验机构办公室主任、教授江旻告诉记者。

去年2月7日，江旻与中国科学院计算技术研究所孵化的哲源科技合作启动了一项虚拟临床试验（平行的前瞻性的虚拟临床试验研究——Principal-001虚拟临床研究），被业内称为“第一个吃螃蟹”的项目。

该研究利用计算医学技术建立基于肿瘤患者数字孪生和药物模型的肿瘤药物疗效预测的新方法，使受试者同时进入真实的临床试验和虚拟的临床试验，评估虚拟临床试验与真实临床试验结果的一致性。

平行对照试验是一项注册二期的乳腺癌研究，用药方案是化药+靶向药，目标人群是三阴性乳腺癌患者。

根据江旻介绍，从靶点、肿瘤基因组进化、预后生存数据、基因表达数据、免疫微环境等角度，计算医学团队在没有使用临床试验中患者数据的条件下先完成了理想药物模型、靶点表达预测模型等六个模型的搭建。随后，江旻团队为采集外周血的6例患者建立了一一对应的数字孪生，用于模型验证。

“从现有入组的6个患者的虚拟结果来看，对药物的响应结果预测与真实临床试验结果完全一致。”江旻透露。这意味着（患者）数字孪生给予实验药物之后，产生的药物有效性结论与真实肿瘤患者临床试验结论一致。

江旻认为，给“电子小人”（患者数字孪生）喂“电子药”，就是希望利用数据将药物的响应人群克隆画像摹画出来，从生物信息学的角度，给予一个可呈现的生物信息学特征，以此为依据找到对药物敏感的真正理想人群。

她表示，这项研究揭示了虚拟临床试验未来三大应用方向。其一，可探索肿瘤发病机制和抗肿瘤药物作用机理之间的关系，指导研发策略；其二，作为新药上市前研究阶段的辅助工具，为靶点药物筛选适应证与特征人群，帮助招募与筛选患者；其三，就上市后药物进行个体疗效预测，帮助评估患者用药的效果与安全性。

“特别是晚期肿瘤患者在一线二线治疗后身体状态可能不佳，也没有那么多试错的机会，从患者获益而言，虚拟临床试验是非常有价值的研究方向。”江旻说。

监管科学需要同频共振

“数字孪生人”和虚拟临床试验，为医学研究、药物研发带来新范式。但要想接纳和应用这一新范式，仍需监管科学进步和跨学科的深度融合。

中科计算技术西部研究院研究员、图灵-达尔文实验室副主任赵宇认为，人工智能应用于药物研发，无疑会对传统的医学伦理带来挑战。“但如果能证明虚拟临床试验是可行的，在患者入组前就预测他可能发生的反应，比如药物不耐受、副作用等，就可以精准地进行药物分配或调整，这才在最大程度上体现了对生命的尊重、对患者的尊重。”

监管也需要随之创新。欧盟是部署计算医学系统性运作机制相对最早的地区。根据欧盟委员会牵头出台的阿维森纳报告，在虚拟临床试验能够产生科学有力证据的情况下，可以部分取代临床试验，但目前还没有监管机构接受临床试验阶段数字化证据取代临床证据的案例。因此建议建立虚拟临床试验实践案例，解决落地问题，比如通过回顾性评估一些结果已知的临床试验，或与现有的体内临床试验并行开展双盲虚拟临床试验。

中国药品监督管理研究会会长张伟近日在中国（苏州）创新药物医学大会暨2024CMAC年会上也提到：“监管部门需要与新技术的发展同频共振，同步开展监管科学工具的研究开发，评估和接纳数字证据，为未来减少动物实验和人体试验数量、降低新药研发成本、提高审评效率作出积极贡献。”

目前，高监管门槛和高应用成本仍制约以虚拟临床和“电子药物”为代表的计算医学的推广。

“希望GCP（药物临床试验）的门槛可以放低一点。”杨梅表示，临床医生对虚拟临床试验抱有期待，但虚拟临床试验与传统的药物临床不太一样，启动临床转化的标准很难达到。

江旻认为，当下，很难将计算医学在药物临床阶段应用到非常深入的等级。这背后的原因之一是全基因组检测很贵。与此同时，由于全基因组检测不在既定的临床诊疗需求之中，患者配合度不高。

“站在临床研发人员的角度，希望新技术使用的难度和成本还要低一点，参与计算医学的团队还要多一些，这样才能为虚拟临床试验带来更多可能性，让它更可及。”江旻说。