时隔九年全球第二款Bcl-2抑制剂上市，对慢淋白血病治疗改变多大

近日，亚盛医药（06855.HK，AAPG.US）宣布，该公司自主研发的新型Bcl-2选择性抑制剂利生妥（通用名：利沙托克拉）正式在国内上市，用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

这是国内首个获批上市的国产原创Bcl-2抑制剂，也是全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。

Bcl-2是一种凋亡抑制因子，在部分恶性血液肿瘤，尤其在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中过度表达，是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制之一。Bcl-2抑制剂可特异性地结合并抑制Bcl-2蛋白，有效恢复肿瘤细胞的凋亡通路，诱导癌细胞死亡。然而，Bcl-2靶点成药不易，也是全球新药研发领域的“硬骨头”。目前距离全球第一款Bcl-2抑制剂上市，已长达九年时间。

早在三十年前，亚盛医药的创始团队就在钻研Bcl-2这个靶点。

Bcl-2抑制剂的作用机制是达到目标剂量以后诱导细胞凋亡，药物不需要在血液里停留很长时间，否则就会打击正常细胞引起不良反应。肿瘤溶解综合征曾被视为Bcl-2抑制剂临床应用中需要重点警惕的严重不良反应之一，若未及时发现和干预，可能因电解质紊乱、急性肾衰竭等引发严重后果，甚至可能引起患者死亡。

亚盛医药董事长、CEO杨大俊对第一财经记者表示，此次支持利生妥获批上市的关键注册临床试验数据显示，利生妥安全性表现突出，研究中未发生肿瘤溶解综合征不良反应。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年患者，是西方国家最常见的成人白血病类型，全球每年新增病例超过10万例。虽然中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的发病率相对欧美国家较低，但随着老龄化进程加快，呈明显上升趋势，同时具有发病年龄低、侵袭度高等特点。小淋巴细胞淋巴瘤与慢性淋巴细胞白血是同一种疾病的不同表现，约20％的小淋巴细胞淋巴瘤进展为慢性淋巴细胞白血病。

近年来，越来越多的创新药试图攻克这类白血病。这次利生妥上市，对这类疾病治疗会带来哪些改变？

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任李建勇对第一财经记者表示，这类疾病最早的治疗以化学免疫方案为主，但老年患者耐受性很差，高危患者（如TP53突变）即便采用最佳化疗方案，无进展生存期也仅约12个月。靶向药物的出现，尤其是BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂，改变了这一格局，但后者也存在“不能停用”、深度缓解不足的问题，必须终身用药。如果一位患者能够活到90岁，就意味着要用几十年药，这带来的是经济负担沉重和长期感染风险，而且随着用药时间增长，还会面临耐药的风险。另外，BTK抑制剂可能会影响血小板功能，一些老年患者因为房颤需要服用抗敏药、抗血小板药物等，但药物之间会存在影响。新一代Bcl-2抑制剂在这些方面都有所改善：它们与常见药物的相互作用明显减少，对血小板的抑制也更可控，不会显著提高出血风险，更重要的是具备间断给药的可能。换言之，在达到疗效后可以停药，待疾病复发时再重新用药，疗效仍可以维持。

有越来越多的企业也在研发Bcl-2抑制剂，Insight数据库显示，目前全球在研的Bcl-2抑制剂有42款。

杨大俊表示，未来血液肿瘤治疗有两个目标，一是往无化疗治疗方向，二是在部分患者身上可以实现临床治愈，即停药后五年也不会出现复发，这也是公司未来在血液肿瘤领域努力的目标。