引爆细胞“炸弹”唤醒免疫大军：专访2026世界顶尖科学家奖“生命科学或医学奖”获奖者邵峰教授

北京生命科学研究所副所长、资深研究员邵峰教授获颁2026世界顶尖科学家奖“生命科学或医学奖”。他也是顶科奖创办至今，首位获得该奖项的中国籍科学家。
邵峰教授团队在天然免疫识别与细胞死亡领域取得了划时代的发现：他们成功证明了细胞不仅会悄悄死亡，还能以一种极其剧烈的方式“引爆自己”——即细胞焦亡（Pyroptosis）。团队进一步鉴定出导致细胞膜穿孔的膜打孔蛋白家族——Gasdermin（细胞焦亡执行蛋白），彻底揭示了细胞“自我引爆”的分子机制。

 一、突破·解密：“焦亡细胞以这种方式通知整个免疫系统外敌入侵”

问: 您的团队证明了细胞不仅会悄悄自杀，还会以一种非常激烈的方式“引爆自己”（细胞焦亡）。如何用通俗的比喻向大众解释，细胞这种“引爆自己”的机制到底是如何守护人体健康的？

邵峰教授：细胞焦亡最早是在被病原细菌感染入侵的细胞中被发现的，这也是理解细胞焦亡免疫保护功能的最经典场景。当有害的病原细菌进入到我们机体细胞内部的时候，我们的细胞，特别是在免疫防御过程中起关键作用的巨噬细胞，就会通过各种机制感知到病原细菌的入侵，于是启动一个触发细胞焦亡的程序来“引爆自己”，这样一方面可以让已经侵入细胞的病原细菌没有了赖以生存和继续繁殖的物理和生理空间，另一方面更为重要的是，进入焦亡程序的细胞由于细胞膜上出现很大的孔洞（细胞焦亡的特征和核心事件），会向细胞外释放出多种警报信号分子，包括促进机体炎症反应以及组织修复的细胞因子，这些警报信号分子可以被机体免疫防御系统里的其它多种细胞所识别和感知，也就是说，焦亡或进入焦亡程序的细胞可以以这种方式来通知我们机体的整个免疫系统这儿有外敌入侵（细菌感染），并发出相应的信号指令，调动多种免疫细胞一起协同来清除感染，促进组织修复。这个过程的外在直接表现就是所谓局部或系统性炎症反应的发生。

二、攻克难点：“最艰难的是跳出固有思维，对科学问题有独到的想法” 

问：您在研究中找到了关键的“炸弹蛋白”（Gasdermin），它能在细胞膜上穿孔导致细胞膨胀并爆裂。当您在显微镜下第一次清晰看到这个过程时，最艰难的技术瓶颈是什么？这个发现对后来的癌症和抗感染研究带来了什么连锁反应？

邵峰教授：其实在我们2015年发现第一个“炸弹蛋白”（Gasdermin-D, GSDMD）之前，领域对细胞焦亡的关注非常少，理解也非常粗浅甚至有不小的错误，其主要原因是因为当时还只能在巨噬细胞中才观察到的焦亡需要caspase家族蛋白酶，也就是caspase-1分子的参与，所以很多研究者误认为这只是某种特殊形式的“细胞凋亡”。但我们对巨噬细胞的焦亡有自己的理解。早在2009年前后我们就在积极探索和寻找有没有一个有效的研究体系和手段，可以让我们能系统性地鉴定出caspase-1下游的分子，在焦亡中发挥关键作用。2013年初基因编辑技术横空出世后，我们立刻通过基于基因编辑的全基因组无偏筛选找到了GSDMD这个分子，发现这个分子可以被caspase-1以及感知细菌脂多糖的caspase-11切割，并且该切割会触发细胞焦亡。

因为我们对细胞焦亡的不同理解，在发现GSDMD这个分子后，就推测其活化形式是不是有破坏细胞膜的功能。一个关键实验是，我们把GSDMD的切割片段异位表达在其它任何有膜的细胞里，甚至包括大肠杆菌和酵母细胞里的时候，这些细胞都会因为细胞膜破裂而死亡；紧接着我们借助电子显微镜成像技术在人工的细胞膜上看到了由GSDMD组装成的规则和完整的孔洞(pore)。那是一个令人激动的时刻，因为我们终于彻底理解了细胞焦亡的关键核心机制。随后，我们也很容易就证明了Gasdermin家族的其它四个成员也具有类似的膜打孔功能。

回顾整个这个过程，虽然技术上有诸多挑战，但可能最为艰难的是能不能跳出领域的固有思维，对科学问题能有独到的想法和解析思路，这个对很多领域难以攻克的科学难题可能都是“瓶颈”。

Gasdermin作为膜打孔蛋白执行细胞焦亡这个发现在发表后立刻得到了广泛关注，首先是抗感染领域，后续大量的研究都表明该通路在拮抗不同细菌感染中发挥关键作用，最近几年研究病毒的学者们还陆续发现GSDME在病毒感染中也经常发生，这方面的进展也很多。2020年的时候，我们还发现如果人为让肿瘤细胞发生焦亡，会触发强大有效的由T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，而且，在肿瘤免疫和免疫治疗中，负责杀死癌细胞的T细胞也可以通过活化Gasdermin蛋白和触发细胞焦亡来实现对肿瘤的清除。这些研究也迅速得到了肿瘤研究领域的关注。

三、点燃焦亡“炸弹”扑杀肿瘤：“人为诱导肿瘤细胞发生焦亡，也许能为治疗实体瘤打开一扇门”

问：传统的化疗和靶向药大多是让癌细胞“悄悄关机”（凋亡），但狡猾的肿瘤往往能逃避这种死亡。而您提出的方法是直接“点燃炸弹”让癌细胞焦亡，从而唤醒人体自身的免疫大军去扑杀肿瘤。这种新思路在临床抗癌应用上能为患者带来怎样的改变？

邵峰教授：抗肿瘤转化方面，如果能结合其它技术实现靶向肿瘤细胞的焦亡激动剂，我觉得是非常有前景的，比如利用抗体药物偶联技术（ADC）或是结合溶瘤病毒甚至是mRNA技术都有可能，这些都需要更多的学者们去探索。另外，CAR-T细胞治疗在血液肿瘤的治疗里效果非常突出，但对实体瘤一直不成功，如果我们能针对性地改造CAR-T细胞，使其识别肿瘤细胞后能诱导肿瘤细胞发生焦亡，也许能为CAR-T细胞治疗某些实体瘤打开一扇门。

四、产业化与未来应用：“打破’不可成药’的传统认知，未来5-10年将在多个疾病治疗上有所突破”

问：将细胞焦亡机制转化为临床上的抗肿瘤和抗炎新药，中间最大的产业化或临床转化瓶颈是什么？

邵峰教授：从基础研究到新药开发并成功实现临床转化是一个极其挑战和长期的过程，这个过程中一个普遍难点是找到准确的适应症，因为基础研究往往是理论性和概念性的，细胞和动物水平的研究往往难以准确指出某个全新理论、分子通路、或靶点的特定临床应用场景。所以，结合临床样品和疾病针对性的转化医学研究对解决这个难点是非常重要的，这也是我们团队过去几年一直在努力的方向。通过和不同科室临床医生的大量合作，我们已经在脓毒症和多个不同器官炎症疾病中观察到Gasdermin蛋白的活化，这对我们实现新药临床转化的目标是极大的鼓励和信心支持。具体到Gasdermin蛋白作为新药开发的靶点，整个领域还面临另外一个巨大的挑战，就是如何成药，如何才能针对特定Gasdermin蛋白实现药物分子的高效抑制。按照人们对小分子成药路径的传统经验认知，基本认为Gasdermin这样没有酶学活性的蛋白是不可成药的，或者极难极难；事实上，我知道多个生物技术公司和国际大药厂在经过几年努力失败后陆续放弃了。好消息是，我创立的炎明公司的同事们在这条道路上坚忍不拔，穷尽各种办法，通过5年的不懈努力，终于找到了针对Gasdermin蛋白的小分子成药路径；目前，特异性抑制GSDMD，GSDME和GSDMB的小分子药物已经或即将进入人体的临床试验，有的已经完成了临床一期的安全性和耐受性测试。

五、科研心态修养：“自信但不固执，保持专注，去享受科研这个过程本身”

问：您常说：“研究像开金矿，要找还没被开采的新矿，义无反顾深挖，不要看别人做什么就追。”那现在您觉得团队有找到“金矿”吗？会继续怎么深挖？

邵峰教授：Gasdermin蛋白和细胞焦亡的发现也许算是一个“金矿”吧，这个“金矿”里应该还有不少东西可以继续挖一挖，特别是Gasdermin打孔后的细胞，会释放出很多信号分子，除了已知的几个之外，还有哪些未知分子，他们的分子功能是什么。放在更大层面想，进入焦亡程序的细胞到底有什么类型的特定免疫学效应，其具体分子机制又是什么？不同场景下或者不同类型细胞的焦亡的免疫学效应应该是不一样的，差异性在哪？这些差异和疾病理解如何对应和关联？我认为这可能是下一个“金矿”，但由于缺乏研究体系和有效的方法，这个“金矿”目前还不太好挖，我们也在不停的思考和探索。

其实，除了细胞焦亡之外，我们实验室还在天然免疫领域，特别是全新天然免疫受体或感知蛋白的发现方面有多个原创性的发现，进入细胞焦亡领域之前，我们就鉴定了针对细菌鞭毛素、脂多糖和一类细菌毒素的三个不同天然免疫受体，这些工作也已成为领域里奠基性的认知；最近几年这方面的成果还包括发现识别细菌代谢物ADP-heptose的ALPK1受体通路（2018年发表）和感知内膜损伤的非经典细胞自噬通路（2019年发表），我依然认为胞内天然免疫识别这个科学问题也还是个“金矿”，我们一直还在这个“金矿”里继续努力深挖，这方面我们最近也有些进展和不错的成果，也期待未来几年能有更大的突破。

六、 科学接龙：“在后分子生物学时代，年轻一代学者在研究范式上该如何吐故纳新？”

问：作为“科学接龙”的一部分，如果请您向下一位获奖科学家抛出一个您近期最关注的开放性科学猜想或未解之谜，您会问什么？

邵峰教授：上世纪70年代开始的分子生物革命以前所未有的力度推动了现代生物医学研究的全面突破和进展，也给生物医学研究带来了研究范式的某种定势，影响了几代科学家。在当今和未来的后分子生物学时代，年轻一代的学者在研究范式和思维方式上是否需要吐故纳新，该如何做出适应后分子生物学时代特征的改变？

七、日常·微光：“有思考和问题准备的大脑，以及习惯性的联想思维对做研究非常重要”

问：当您在思考极其复杂的科研难题时，最常听的音乐或者最习惯的放松方式是什么？

邵峰教授：我是个特别爱思考的人，脑子里有很多科学问题。紧张工作状态时我都是在做需要执行和完成的偏任务性的事，比如开会，讨论课题，回邮件，读文献，查资料和写文章等。有点放空的间隙或是下班后的时间里，那些科学难题经常就会从脑子里蹦出来，我就会去思考这些问题。我喜欢随时记录有价值的信息和问题，有时候会主动抽时间去温习记录下来的这些信息和问题，这样在碰到合适的场景时，这些有价值的信息和问题就更容易从脑海里自然跳出来。总结起来，我感觉有思考和问题准备的大脑和习惯性的联想思维对做研究非常重要，所以我经常和学生说要勤于思考，善于思考。

世界顶尖科学家奖由上海世界顶尖科学家发展基金会发起并承办，红杉中国独家奖金捐赠，上海临港科技创新发展基金会提供支持。该奖旨在表彰和支持世界各地杰出的研究人员和技术先锋对科学的贡献，选拔并支持全球最优秀的青年学者，构建“顶尖科学家＋顶尖青年科学家”对话协作、协同发展的双奖格局，以期支持全球科技进步，为上海高质量打造国际科技创新中心再添新动能。

奖项下设三项子奖项，分别为“智能科学或数学奖”、“生命科学或医学奖”、“青年科学家奖”。