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中国首个新冠疫苗专利获批,它是这样被研发的

第一财经 2020-08-18 10:55:05

作者:文思敏 ▪ 倪妮    责编:高莉珊

如何实现疫苗全球可及性是接下来的重点。

8月17日,军事科学院发布消息称,由军事科学院陈薇团队和康希诺生物联合申报的新冠疫苗项目已获专利权,此为国内首个新冠疫苗专利。面对日益攀升的新冠感染数字,疫苗仍然是结束这一场大流行的关键。

根据世界卫生组织发布的《COVID-19候选疫苗概况》文件,截至6月20日,全球共有17种候选疫苗正在临床试验阶段,132种疫苗处于临床前评估阶段——它们中的大多数可能永远也无法走出实验室,而目前已经进入临床阶段的项目更具现实性。而根据7月23日工信部的消息,中国已有9家公司获批开展临床试验。

按照试验流程,疫苗的研发通常分为5个阶段,除了早期研究、临床前研究外,还要经历临床一期、二期和三期的评估。在临床试验的三个阶段中,各个阶段考察的意义、方案设计以及所耗时间均不一样。

一期临床考察的重点主要在于观察疫苗的安全性,即通过少数健康志愿者作为受试者,来确定人体对疫苗不同剂量的耐受度。在这个阶段,样本量较小,一般在几十到一百人左右;进入临床二期后,试验主要初步观察疫苗的有效性,以及进一步确定疫苗的安全性,从而确定免疫程序和剂量,此阶段的受试者通常在几百人或者以上范围;而真正能确定疫苗有效性的还是三期临床,需要在有疾病流行的真实环境中观察疫苗的有效性,志愿者规模通常在几千人甚至上万人。对于候选疫苗来说,只有三期临床的结果得到了验证,疫苗才有获批上市的科学依据。

最新的一项进展来自于陈薇团队和康希诺的合作项目。据路透社8月17日消息称,康希诺的候选疫苗已在俄罗斯开始后期阶段的临床试验。俄罗斯官方注册记录显示,该候选疫苗已于上周五开始三期临床试验,拟招募625名受试者。上个月,陈薇团队曾在《柳叶刀》发布二期试验数据成果。结果显示,该疫苗安全且能诱导人体产生免疫应答。与一期临床试验相比,该款疫苗二期试验最重要的特点是纳入了60岁以上受试者。此前,其他开展新冠疫苗研发的项目纳入的是18岁到55岁人群。“随着年龄增长,新冠肺炎的重症率、死亡率都会升高,因此老年人群成为疫苗的重点关注群体。”

国内的科研攻关组共布局了灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗和减毒流感载体疫苗5条技术路线,共12个项目。

灭活疫苗是最传统的疫苗研制技术,是在病毒培养后,通过灭活和纯化制备成疫苗。通行的甲型H1N1流感灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、EV71手足口病灭活疫苗均为灭活疫苗。“在面对新发传染病时,灭活疫苗研发的工艺路线比较成熟,各个质量控制点和评价方法明确,规模化生产工艺对接容易。”国药中国生物总裁杨晓明表示。

国药集团中国生物此前曾发表武汉生物制品研究所一期二期临床试验阶段性的揭盲结果。结果显示,疫苗接种后安全性好,无一例严重不良反应。不同程序、不同剂量疫苗接种后,接种者均产生高滴度抗体。而按照0,28天(注射日)程序接种两剂后,中和抗体阳转率达100%。此外,中国生物北京生物制品研究所一期二期临床试验结果也在6月28日揭盲,0,21天程序与0,28天程序接种两剂后,中和抗体阳转率均达到100%。

6月23日,国药集团中国生物宣布其研发的新冠灭活疫苗正式在阿联酋启动国际三期临床试验。杨晓明称,按乐观情况估计,国产新冠病毒灭活疫苗最快或于今年年底或者明年年初上市。

生产制备方面,今年4月,中国生物北京生物制品研究所宣布已建成全球最大新冠灭活疫苗生产车间。其在投入使用后,新冠疫苗产能可达年产1.2亿剂;7月,中国生物武汉生物制品研究所新冠疫苗研发实验室和生产车间综合体也宣告落成,年产量可达1亿剂。

灭活疫苗的制备需要大规模培养活病毒,因此需要在生物安全性较高的环境中开展,即P3实验室。1月28日,新冠疫情刚刚暴发之际,科兴生物就立项启动了新冠灭活疫苗项目,两天后,其科研团队进驻浙江省疾控中心的P3实验室。

3月初,科兴生物团队进入动物安全性、有效性的评价程序。在动物试验阶段,需要经历单次给药毒性试验、过敏原性试验、重复给药毒性试验以验证是否在动物体内安全等步骤;而对疫苗不同剂量、不同免疫程序的免疫原性和攻毒保护性等研究,则可观测是否能在动物体内产生免疫反应,以及免疫后是否会对动物有明显的保护作用。

试验结果以及临床试验的样品均需向国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)提交以接受审评。在申报中,所有材料均采用滚动提交的方式申报,走药监局特别审批的程序,在达到应急批准临床试验要求后,才能获准进入临床试验阶段。

通常来说,一款新疫苗从立项、研发到试验评估、审批一直到上市,所耗时间长达8至10年。而针对重大突发公共卫生事件的疫苗,在注册申请、批签发、使用范围及期限上,根据我国《疫苗管理法》会留有应急审批的绿色通道。

8月14日,国家药品监督管理局药品审评中心发布了几项针对新冠疫苗的研发技术指导原则,这意味着新冠疫苗研发自此有了国家技术标准。

在加速研发流程上,文件指出,临床研发可考虑采取合理设计以缩短临床试验的时间,比如在设计上让一期、二期试验以快速衔接的方式加速进程。但同时,文件也称,研发“加速”也要根据风险控制计划,以根据安全性数据调整方案。文件也规定了不同类型疫苗试验设计的区别,由于核酸类疫苗、病毒载体类疫苗风险相较灭活疫苗安全风险更大,因此其在流程加速设计上会受到更多的监管限制。

对于候选疫苗而言,要大规模上市接种,取得有效的临床试验结果仍然是关键。

5月初,科兴生物曾在《科学》杂志官网发表了该款灭活疫苗的临床前研究成果,证实其在恒河猴模型中安全有效,这也是全球首个公开发布的新冠疫苗动物实验研究结果。据科兴生物最新消息,7月,其将在中国和巴西两地同期开展三期临床试验。在巴西,此次三期临床试验将招募9000名志愿者。

灭活疫苗之外,以美国Moderna公司为首的mRNA新冠疫苗的研发也备受关注。mRNA技术崛起于1990年代,而Moderna拥有行业内领先的mRNA技术平台。2018年,这家公司以超过6亿美元的融资额创下生物行业最大IPO融资纪录。

传统的疫苗制备是用减毒、灭活的致病病原体,或者使用抗原生产的蛋白质研制,往往生产时间长,产能也有限。mRNA疫苗并不直接为人体提供病毒片段,而是通过引入可触发人体免疫系统的“遗传密码”,达到免疫目的。在应对流行疾病时,mRNA疫苗可以在实验室以低廉的价格快速、批量生产。Moderna公司宣布,于7月27日启动大规模三期临床试验,拟招募3万名受试者。

在一期临床试验中,Moderna评估了25微克、100微克和250微克三种剂量的疫苗。试验数据显示,疫苗在所有参与者体内均产生了强烈的免疫反应。但从安全性上,在三个剂量组接受中等剂量注射的患者中,有一半以上出现轻度至中度的疲劳、发冷、头痛和肌肉疼痛症状。另外,中等剂量组40%的人在第二次接种后发烧。在最高剂量组的14名患者中,则有3名出现严重的副作用,更大规模的试验中还未使用到该剂量。杜克人类疫苗研究所的一位研究员肯定了该疫苗产生的抗体水平,但同时表示,疫苗副作用率如此高是“不寻常的”。Moderna对此回应,这些副作用都是暂时的,程度上均属于轻度或中度副作用,不需要额外评估。一位不愿具名的医疗投资人士则告诉《第一财经》YiMagazine,从试验结果来看,Moderna的安全性在可控范围之内。

此外,德国BioNTech和美国辉瑞公司也联合开发了两款mRNA疫苗,中国方面,则有沃森生物、斯微生物在试水。

目前,斯微生物的研究尚处于临床前阶段,军事科学院军事医学研究院与云南沃森生物、苏州艾博生物联合研发的mRNA疫苗则在6月28日获批进入临床阶段,成为国内首个进入临床试验阶段的mRNA新冠疫苗。

开发核酸疫苗最主要的门槛在于核酸递送系统,即如何让核酸疫苗高效地跨越细胞膜进入细胞内。而对于国内的研发者而言,另一挑战是大规模生产。此前还未有中国公司开展这种疫苗的商业化生产和供应,所以中国公司要想自行完成生产,需要有可控的、可大规模稳定生产的mRNA供应链体系。

艾棣维欣生物则在研发另一种核酸疫苗DNA疫苗,目前也处在临床前阶段。据艾棣维欣创始人王宾称,核酸疫苗平台技术标准化程度更高,能够减少临床前的大量工作。至于DNA疫苗,稳定性更好,在室温下可以保存较长时间,适用于疫苗保存条件无法满足的偏远地区,或者作为疫苗的战略储备。

为了加速疫苗研发过程,也不乏更“激进”的方式。7月中旬,全球有超过100名科学家呼吁对健康志愿者实行新冠病毒“人体挑战试验”,即人为让健康的疫苗志愿者感染病毒,以检测候选疫苗对感染的免疫反应。

其实“人体挑战试验”并不是新方法,在国外,疟疾疫苗、流感疫苗等临床试验中曾多次采用。但在中国,这样做并不符合《传染病防治法》的规定,因为这更像是人为制造感染。

在上海公共卫生临床中心主任朱同玉看来,“人体挑战试验”也不是最好的办法。“疫苗应急使用最好是通过免疫系统体外检测的办法获得结论。”朱同玉对《第一财经》YiMagazine表示,“比如接种疫苗后,能够产生一定滴度的中和抗体水平,那么理论上就能视为起到保护作用。这样就不需要实行攻毒试验,也不需要大规模人群的试验。”

在世界卫生组织5月17日发布的二期、三期临床试验疫苗优先次序标准评判文件中,安全性、有效性和可及性是评估新冠候选疫苗最为重要的指标。

除了安全有效,流行病预防创新联盟(CEPI)、全球疫苗免疫联盟(Gavi)和盖茨基金会等机构和组织也在关注候选疫苗的全球可及性议题。“除了支持研发,我们还将大幅投资,提升量产能力。一方面要提高产能,另一方面要保证这种量产能力能够在全球不同的地方复制。”CEPI首席执行官Richard Hatchett对《第一财经》YiMagazine表示。

CEPI目前已支持全球包括Moderna、Curevac、牛津大学在内的9家团队的新冠疫苗研发,来自中国的三叶草生物也是其中之一。6月19日,三叶草生物宣布开展一期临床,它已获得来自CEPI的6600万美元首笔预付款,将用于临床前研究、人体一期临床试验,以及全球临床试验的选址准备工作。“如果研发顺利,CEPI会支持到疫苗上市。”三叶草生物创始人梁朋对《第一财经》YiMagazine说。

而作为对CEPI的承诺,一旦研发成功,这些疫苗将经由CEPI全部通过“COVID-19疫苗全球获取设施”(COVAX Facility)采购和分配。这是一个“确保所有参与国家——无论发展水平如何——都能公平获得新冠疫苗”的机制。截至目前,全球已有75个国家提交了COVAX意向书,这些国家将从自身的公共财政预算中为疫苗的研发与生产划拨资金,与90个低收入国家结成伙伴关系,后者将获得COVAX的预先市场承诺机制(AMC)支持。

从分工上,CEPI的功能在于集中资金做疫苗研发,而其姊妹机构Gavi会介入疫苗的生产、采购和最后的接种。近两个月,Gavi一直在推动AMC项目,其重点在于整合中低收入国家对于新冠疫苗的需求——在此基础上,由发达国家用外援资金提供担保,同时向药厂下大批量订单作为担保以刺激疫苗企业加速新冠疫苗的研发、生产和上市。

COVAX的目标是,到2021年年底,为全球提供20亿剂通过了监管部门批准的、安全有效的新冠疫苗。这些疫苗将按照人口比例分配给所有参与国家,优先考虑医护人员,之后会覆盖参与国20%的人口,随后再根据各国需求提供更多剂量。COVAX表示不但要促成参与国能以相对低廉的价格获得疫苗,还需要让参与国家有更多的候选疫苗选择,从而确保未来疫苗在全球范围内的可及性。

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