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抗疫“关键手”:研发预防感染的疫苗攻坚战已启动

2022-03-29 19:04:13

作者:林志吟 ▪ 马晓华    责编:胥会云

总体是兵分两路。

新冠疫苗是抗疫的“关键手”之一,事实证明现已上市的新冠疫苗在预防重症和死亡上作用非常突出,但在遏制突破感染上,还存在着不足。

香港特区政府近期发布的新闻公报中显示,第五波疫情的5435宗死亡个案中,约88.3%的人士未接种两剂新冠疫苗。已接种至少两剂新冠疫苗患者的死亡率为0.09%,而接种一剂或未有接种的则分别为0.7%及2.58%,显示接种疫苗绝对有助降低死亡率。第一财经此前也报道称,根据香港方面的最新研究数据,三针科兴或复必泰防重症防死亡有效率均超97%。

当前来看,各路疫苗在应对新冠病毒上并不是万能的,但如果没有疫苗,仍是万万不能的。

新冠病毒已经变异到了奥密克戎毒株,疫苗最终能否彻底阻断传播?如果答案是肯定的,那距离开发出可以彻底阻断新冠病毒的疫苗,还有多远?

疫苗守住了最重要的防线

具有强传染性的奥密克戎变异株自今年1月首度在天津出现后,已蔓延至全国28个省份。3月份以来,本土感染者累计突破7万,中高风险区一度超过600个。但与之前不同的是,这波疫情更多以无症状或者轻症的情况出现。

在国务院联防联控机制近期召开的新闻发布会上,中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友表示,一年以前,每个人对新冠病毒都没有免疫力,现在百分之九十的人通过疫苗接种获得了一定的免疫力,有了免疫力,感染新冠病毒出现的症状就比较轻,或者说根本没有症状。

截至3月24日,全国完成新冠疫苗全程接种超过12.4亿人,占总人口近九成。目前在遭受奥密克戎变异株侵袭地区,无症状和轻症居多。据国家卫健委医政医管局局长焦雅辉介绍,本轮疫情感染者从病情来看,轻型和无症状占比达95%以上,有个别由于高龄、基础疾病或者没有接种疫苗,病情比较重,重症包括重型和危重型的占比不到0.1%。现有研究已证明,奥密克戎变异株并未对现有疫苗产生完全逃逸。也就是说,现有疫苗对奥密克戎变异株仍然有效的。

复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃对第一财经记者表示,疫苗的工作原理在于,通过向人体注入带有病毒标签的抗原,使得机体的免疫系统能够识别该病毒抗原,并建立对该病毒的特异性免疫反应,当真的病毒入侵人体时,人体的免疫系统能够快速识别并特异性攻击病毒。即使不能完全消灭病毒,也减少因过度炎症反应而导致重症或死亡。

2021年10月5日,在马来西亚吉隆坡郊区的发马公司灌装工厂,工人包装本地灌装生产的中国科兴新冠疫苗。新华社

艾棣维欣生物执行董事、董事会副主席张璐楠对第一财经记者表示,疫苗可以起到三个级别的防护作用,第一个级别代表着最高层次的防护,可以起到阻断病毒传播效果,或者感染后不再排毒传播;第二个级别可以起到预防不发病效果,譬如不出现发烧咳嗽等症状,即所谓的“无症状感染”;第三个级别可以预防重症和死亡,但这三个层级之间并没有很清晰的界限,至于何种疾病,对应何种疫苗级别,也各不相同。

从目前看,已上市的疫苗中,不管是mRNA疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗等,在最高级别也就是预防感染上纷纷“失灵”了。到底是何种原因让原本临床使用数据具有50%预防感染能力的疫苗们在奥密克戎变异毒株面前“示弱”?

姜世勃认为,过去成功研发一个抗病毒疫苗的平均时间为30年,但这次研发上市的十几个新冠疫苗只用了一年多的时间,这是因为冠状病毒有一个致命的疫苗靶点——受体结合域(RBD),它含有主要的中和抗体位点。任何一个含有冠状病毒RBD的抗原(如病毒颗粒、S蛋白、S1亚单位、RBD片段)都可以在人和动物体内诱生一定水平的中和抗体反应和大于50%预防原始毒株感染的保护率。第一代新冠疫苗存在的缺点是它们在人体内诱导的中和抗体效价普遍偏低(几十到几百),其中所含的针对变异株的交叉中和抗体效价更低(几到几十),且新冠病毒中和抗体的衰减速度很快,每半年可降至原来的1/4不到。

“第一代新冠疫苗大多数是选择了S蛋白或病毒颗粒作为疫苗抗原,但RBD的中和抗体位点在这些疫苗抗原中不能充分暴露,也就不能在人体内诱导高效价的中和抗体和交叉中和抗体,这是第一代新冠疫苗共有的缺点。”姜世勃说。

新冠疫苗抗体的衰减已得到了科学的确认。2021年10月24日的国务院联防联控新闻发布会上,中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示,根据目前国内外研究结果看,随着接种疫苗时间的推移,一些人的中和抗体水平在下降,保护效果在削弱。在这种情况下,加强免疫可以提高抗体水平。

不过,姜世勃表示,中和抗体的滴度到底要多高才可以预防新冠病毒的感染,目前还未有明确的结论。“一些发表的论文证明上下呼吸道中新冠病毒载量跟感染者血液里中和抗体的滴度是呈反比的,中和抗体滴度越高,病毒载量越低。当血液里中和抗体的滴度在300左右时,上下呼吸道中新冠病毒的载量下降了90%。因此,个人认为在疫苗注射后抗体产生最高峰时,中和抗体的滴度应该在1000以上,这样半年之后,即使降至原来的1/4,中和抗体的滴度还能保持在250左右。”

“疫苗预防感染作用的变弱,不仅与中和抗体的量有关,也与病毒变异有关。在疫苗的保护作用中,中和抗体存在体液中,当病毒进入人体内中,首先清除病毒的就是中和抗体,也是当前比较容易量化的疫苗保护力指标。但所有疫苗的中和抗体都会随着时间的推移而衰减,只不过新冠疫苗的半衰期更短些,比如麻疹疫苗抗体的半衰期可以达3000多年,甲肝灭活疫苗抗体可以持续30多年,新冠疫苗在6个月就开始下降,这种下降是导致预防感染作用减弱的原因之一。”一位病毒学专业人士表示,其次在于,疫苗还要面对不断变异的病毒,现已上市的疫苗,研究的基础是原始毒株,预防作用减弱在预期中。但值得庆幸的是,现上市的疫苗仍具有很强的防重症和死亡作用。

张璐楠也认为,频繁变异的新冠病毒,对疫苗的保护效力构成挑战。新冠病毒每发生一次变异,就可能引发免疫逃逸问题,原因在于病毒的形态结构会发生改变,导致原有的疫苗靶点诱导的免疫反应很难再有效捕捉。

2月8日,在意大利罗马,医护人员搀扶一名老人去接种新冠疫苗。当日,意大利部分大区开始为80岁及以上老人接种新冠疫苗。新华社

紧锣密鼓开发中的第二代疫苗

第一代新冠疫苗已经完成了降低重症和死亡的任务,未来如何进一步发掘疫苗预防感染的作用?

自奥密克戎变异株于2021年11月开始在南非出现后,全球防控警报拉响,不少科研团队相继投入第二代新冠疫苗研发中。

近日,科研攻关组疫苗研发专班工作组组长、国家卫生健康委科技发展中心主任郑忠伟表示,从奥密克戎变异株一开始出现,我国的疫苗研发队伍就已经行动起来了。

据郑忠伟介绍,到目前为止,进展比较快的,针对奥密克戎变异株单价以及多价的疫苗研发已经取得了积极进展,进展比较快的已经完成了临床前的研究,正在向国家药监部门滚动提交有关临床试验的申报材料。灭活疫苗方面,已经开展了单价,以及德尔塔+奥密克戎两价,还有原型株+德尔塔+奥密克戎三价疫苗的研发工作,已经基本完全了临床前研究,并且已经进行了生产验证。重组蛋白疫苗方面,也有开展阿尔法+贝塔+德尔塔+奥密克戎四价疫苗的研发,正在申请境外的临床试验。另外,腺病毒载体疫苗也已经进行了疫苗株的优化制备,正在开展临床前的研究。mRNA疫苗也在积极推进临床前的一些研究工作。此外,前期的一些疫苗,目前在境外推进的三期临床序贯研究过程中,也得到了针对奥密克戎变异株的一些保护力数据。

今年2月份,健康元(600380.SH)宣布,其间接控股子公司丽珠单抗研发的“重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗”(即“V-01”)已完成序贯加强三期临床试验的中期主数据分析,并获得了关键性数据,并已向中国审评部门递交V-01作为新冠疫苗序贯加强针的上市申请,向其他国家的上市申报工作也在同步进行中。

彼时,健康元药业集团首席科学家金方告诉第一财经记者,V-01序贯加强三期临床试验方案是全球首个针对奥密克戎研究序贯加强保护力的随机、双盲Ⅲ期临床试验。本次临床试验采用的是相对保护力强优效标准,与传统空白安慰剂方案对照不同,此次临床试验获得61.35%的绝对保护力数据,是基于灭活疫苗保护效力基础上以及在奥密克戎流行下产生的数据,该数据也满足了WHO标准。

科兴控股生物技术有限公司新闻发言人刘沛诚对第一财经记者透露,“关于新冠单价二价和三价疫苗的研究,我们在推进中,尚待更多研究数据出来,新冠多价灭活疫苗计划于近期开始滚动提交申报资料。”

“为了应对病毒变异,大家都在研发新一代疫苗,总体是兵分两路,一是专门开发针对奥密克戎变异株的疫苗;二是针对新冠病毒不容易变异的部位,开发广谱疫苗,等到下次病毒再变异时,疫苗的有效性还可以再维持,我们也更倾向于开发广谱性的疫苗。”张璐楠表示。

阻断感染的疫苗研发方向

新的新冠疫苗攻坚战已经启动,到底哪条路线、哪个技术平台将诞生可以阻断传播的疫苗?未来的疫苗阻断传播战胜算几何?

目前最为热门的是特异毒株疫苗、多价疫苗和广谱疫苗。

首先,广谱疫苗成为当前科学家研究的一个重要方向,亦为WHO所提出的一个疫苗研发方向。

2021年8月18日,新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的新兴疾病专家Linfa Wang在《新英格兰医学杂志》刊发了一篇论文“Pan-Sarbecovirus Neutralizing Antibodies in BNT162b2-Immunized SARS-CoV-1 Survivors”,报告了一项新的研究结果,曾经感染过SARS的患者,在接种新冠疫苗后,可以产生抵御目前存在的新冠病毒所有变体的抗体。该报告认为,这个发现表明了泛冠状病毒疫苗策略的可行性。

在姜世勃看来,广谱疫苗可分为小广谱、中广谱、大广谱以及超广谱。其中,小广谱疫苗,主要是针对新冠病毒及其变异株开发的疫苗。

中广谱疫苗,针对的是β属冠状病毒B谱系病毒(即sarbecovirus)开发的疫苗,可以中和SARS-CoV、蝙蝠SARS相关的冠状病毒(SARSr-CoV)、新冠病毒(SARS-CoV-2)及其变异株的感染,这也是目前急需要开发的疫苗,可用于防控现在和未来的新冠病毒变异株及将来新发与再现的SARS样传染病。

大广谱疫苗,针对的是所有β属冠状病毒开发的疫苗,它既可以预防现流行于全球的新冠病毒变异株(奥密克戎)的感染及在中东地区流行的MERS-CoV感染,也可用于预防未来可能出现的β属冠状病毒新变种-SARS-CoV-3或MERS-CoV-2。

超广谱疫苗,则针对所有7类人冠状病毒的疫苗。姜世勃表示,超广谱疫苗的开发难度极高,因为它们使用不同的受体,其刺突(S)蛋白的受体结合域(RBD)的氨基酸序列和结构也大不相同。

姜世勃表示,不同技术平台的新冠疫苗开发路线,对开发广谱性的策略有所不同。重组亚单位疫苗的技术路线最适合研发广谱疫苗,因为比较容易改变疫苗抗原的设计和选用高效的免疫佐剂。如果使用的是灭活病毒技术路线的话,不易直接改造病毒抗原,要变成广谱性的话,或可选择不同变异株的灭活病毒联合使用,研制多价疫苗。而mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗的技术路线也可以通过适度改变疫苗抗原或加入分子内免疫佐剂,从而提高免疫反应和广谱性。另外,可以将来自不同变异株或不同变种的病毒抗原做成多价疫苗,提高其广谱性。

但不同线路的广谱疫苗,究竟保护效果究竟如何,影响阻断传播的新冠疫苗出现的原因是什么?

“新冠疫苗的高效性决定了它的长效性和广谱性。因为中和抗体水平足够高的话,其中含有的针对变异株的交叉中和抗体滴度也会相应提高,半年之后即使中和抗体下降了几倍,但仍然保持一定的高度,从而达到长效和广谱目的,这就起到了‘以不变应万变’的作用。”姜世勃表示,要使疫苗抗原能诱导出更高水平的中和抗体,选择一个高效的疫苗佐剂也是关键,但研发一个能在人体使用的新型佐剂,具有很大的挑战性,因为对其安全性的要求非常高。

张璐楠认为,关于抗体水平、细胞免疫水平与新冠疫苗预防效力之间的关系是怎样的,目前尚未建立绝对的标准。“如果有绝对指标的话,疫苗开发之路会变得更加顺畅。也正因为缺乏相关标准,目前新冠疫苗的开发,需要开展大规模的三期临床试验,必须通过有效性指标来评判,这不仅大大增加了疫苗开发的难度,也提高了开发成本。”

不过人们仍然期待,一种可以阻断传播的疫苗出现,只有这样,人类才有可能终结这个病毒,否则,人类就需要考虑与它共存。

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