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癌细胞逃离免疫的机制,也有可能被修改

第一财经 2022-04-26 15:17:41

作者:陈根    责编:高雅

癌细胞之所以是癌细胞,就在于癌细胞的狡猾——癌细胞可以逃避细胞死亡。如果能够阻止这一逃离,或许就可以为更加有力地狙击癌细胞。

癌细胞也是细胞,而作为细胞,就会死亡。

正常的细胞往往都有一个共同的特征,即一个由双层磷脂形成的保护性膜结构,其也被称作细胞质膜。质膜可以保护细胞免受环境影响,并且充当细胞内外物质交换的守门人。当质膜承受的压力过大,无论是缺氧、营养匮乏或药物影响,质膜都会产生损伤从而导致细胞死亡。癌细胞也如此。

基于癌细胞这一特征,细胞毒性T淋巴细胞(CTL)才会特异性地分泌两种蛋白来破坏质膜和促进癌细胞死亡。其中,CTL分泌的穿孔素和颗粒酶是可以合作产生细胞毒性的毒素蛋白。穿孔素能够在质膜上形成孔洞,颗粒酶可以充当蛋白水解酶的作用,从孔洞进入癌细胞诱导细胞产生程序性死亡。

但癌细胞之所以是癌细胞,之所以如此臭名昭著,还是因为其狡猾——癌细胞可以逃避细胞死亡。事实上,根据《科学》的新研究,癌细胞并不会在CTL的攻势下就范是可以对CTL的行为发起反击这也是癌细胞中一种普遍的膜修复机制来保护自己免受免疫攻击的方式。

具体来看,借助高分辨率成像和活细胞功能分析,来自美国基因工程技术公司基因泰克(Genetech)的研究团队发现,癌细胞产生的内体蛋白分选转运蛋白(ESCRT)能够用来防御CTL两种蛋白的进攻。它能够修复穿孔素在质膜上产生的孔洞,以此来拖延颗粒酶进入细胞内部的时间,甚至完全阻止它们进入。

根据他们的观察,穿孔素释放后,有大量的ESCRT被精确地招募到了CTL的结合位点上。这说明癌细胞是非常有目的性地对CTL开展防御措施。研究人员推断,为了利用这种新发现的机制,抑制癌细胞ESCRT介导的孔隙修复途径应该能使CTL更容易杀死它们

实际上,早期的研究已经表明,长时间关闭ESCRT途径本身可以杀死细胞,基于此,研究人员使用了两种替代方法来抑制靶细胞中的ESCRT途径:

他们使用CRISPR敲除基因Chmp4b,这是ESCRT途径的一个组成部分,将吞噬的细胞表面受体分泌到囊泡中。他们还在ESCRT途径中过度表达了磷酸化酶VPS4的显性突变形式,这是一个ESCRT功能相关的负调控酶。研究人员尽量在靶细胞死亡之前完成关键节点的数据采集。

在培养的癌细胞中采用这些方法,研究人员表明,阻止ESCRT途径修复细胞膜上的穿孔素孔,增加了这些癌细胞被CTL杀死的易感性

对于这项研究结果,荷兰Radbound大学医学教授兼细胞显微成像主席彼得·弗里德尔博士认为,ESCRT机制或许会成为一个潜在靶点,毕竟,在此次定义的模型中,它将杀伤率提高了2到3倍。因此,干扰ESCRT膜修复pair复合物可能会开启一种新型的靶向方法,以延长单个细胞毒性T细胞造成的损伤。

(作者为知名科技作家陈根)

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