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昌平实验室发布最新研究成果:找到广谱抗体,12月进入Ⅰ期临床研究

第一财经 2022-12-10 19:22:33

作者:马晓华 ▪ 吴斯旻    责编:胥会云

由SA58和SA55制备的中和抗体组合对新冠病毒甚至未来潜在的变异株兼具效力和广度。

“新10条”之后,非医学防控措施的松绑将使得中国正式进入与奥密克戎短兵相接的战斗,有效预防以及有效治疗仍是当前科研的主要方向。

11月30日,Cell Reports刊发了北京昌平实验室等研究团队的一篇名为《从SARS康复者中合理识别强效和广泛的沙贝病毒中和抗体组合》(Rational identification of potent and broad sarbecovirus-neutralizing antibody cocktails from SARS convalescents)论文,其研究结果显示,两种分别被命名为“SA58(BD55-5840)”和“SA55(BD55-5514)”的单克隆抗体组合能够有效识别中和包括新冠病毒奥密克戎变异株在内的各类沙贝病毒的血转紧张素转化酶2(ACE2),并可作为针对新冠病毒的广谱性预防用药。

昌平实验室成立于2020年10月,是国家创建的新型科研机构,主要从事生命科学领域战略性、前瞻性、基础性重大科学问题和关键核心技术的研究,是国家战略科技力量的重要组成部分。

自新冠肺炎出现以来,已有大量单克隆抗体药物被用于新冠肺炎的治疗,但不断变异的病毒株,其多种亚系已对多种单克隆抗体产生逃逸。尽管现有多种单克隆抗体药物仍在使用,但无法兼顾中和效力和中和广度。

论文研究结果显示,由SA58和SA55制备的中和抗体组合对新冠病毒甚至未来潜在的变异株兼具效力和广度。

研究者在接种过新冠疫苗的严重急性呼吸道综合症(SARS)康复者,收集多种不同中和抗体(NAb),然后通过深度突变扫描(DMS)的高通量无监督表位作图技术,深度分析表位的逃逸突变分析,找到病毒的保守位点。这个保守位点的价值是,即便是变异,也很难逃逸抗体的保护作用。

之所以采用这个研究思路,是因为研究者发现,新冠病毒变异具有两项规律:1.突变主要发生在康复者和已接种疫苗者获得的体液免疫所针对的受体结合结构域(RBD)表位,从而实现免疫逃逸;2.病毒不太可能出现破坏其保守区域的突变。

基于上述两点,研究者对新冠病毒所需抗体药物提出两项额外的标准,即:制备药物的候选中和抗体(NAb)应针对病毒罕见RBD表位,因此不会像感染或疫苗接种后产生的体液免疫一样被大量激活而具有竞争性;应针对病毒保守表位,减少免疫逃逸的可能。

为了探究这种研究方式和验证研究成果,研究者对SA58和SA55产生的逃逸性变异株,选择了不同抗体浓度NAb环境中使用假病毒感染Vero细胞的情况,发现与单独使用SA58相比,采用SA58/SA55组合对免疫逃逸的抵抗能力更强。

研究者还进一步构建了具有BA.2/BA.2.12.1/BA.5的S蛋白结构的假病毒,并在S蛋白的RBD上加入额外的突变,突变位点包括339Y、340K/D、345N、346Q/T、356R/T、440E、444N/R/E/T、445E/S、503E、504D/S或508H,通过这些假病毒测定SA58/SA55组合对免疫逃逸的影响。

结果显示,SA55/SA58组合可以有效中和所有构建的新冠病毒奥密克戎突变体,显示了其值得关注的中和广度和对逃逸突变的抵抗力。

此外,研究者还进行了具有人ACE2的转基因小鼠进行挑战试验。试验组小鼠均会在感染前2小时或24小时以20㎎/㎏肌内注射SA55/SA58组合以评价对预防和治疗的有效性,对照组小鼠注射磷酸缓冲液。所有小鼠均在第三天被安乐,安乐后收集肺部和气管细胞进行病毒载量分析。

分析结果显示,与预防组和治疗组的小鼠相比,对照组的小鼠的肺部和气管的病毒RNA拷贝明显较高,除了预防组的一只小鼠外,所有预防组或治疗组的小鼠肺部和气管中均未检测到病毒RNA,SA55/SA58组合在体内显示出强大的病毒清除和阻断功效。

上述分析研究结果显示,与现有的抗体药物相比,SA55/SA58组合具有更好的中和广度,兼顾优异的中和效力,同时对抗体Fc区(用于识别细胞表面特定Fc受体从而发挥效应)进行工程设计后可将抗体半衰期延长至90天,因此能够成为一种潜在的高效、持久的抗体药物。这种药物不仅可以用于一般患者,对接种疫苗后难以产生有效抗体或不适宜接种疫苗的老年人和免疫力低下人群也具有重要意义。

在本次发表的文章中研究者也提到,该抗体药物预计在2022年12月进入Ⅰ期临床研究。

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