长寿那点事儿：什么基因突变后可让寿命延长？

什么基因突变后可以让寿命延长？

基因起到的作用有多少？环境、社会、性别、生活方式的贡献又有多少？

为什么女人比男人活得更久？

长寿界的葵花宝典来了！简单两招让男人比女人活得更久！（请勿模仿，后果自负！）

所有生物医学研究的目标都是让人活的更健康、更久；虽然“所有”这个词有些夸张，但离事实并不远。本文试图囊括近些年在人类长寿这个话题上的研究进展，包括生物、医学、心理学和社会科学等等领域。

让线虫寿命加倍的基因

由于社会伦理等方面的问题，直接用人做实验当然是不受鼓励的；动物模型作为人的替代于是一直走在长寿研究的前列。使用动物模型的好处还在于可控的培养环境，以使得基因的作用在没有其它因素干扰的情况下最大化地表现出来。

秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）是一种长度仅有1.5厘米、寿命平均2~3周的线虫（属线虫动物门）；因其寿命较短，常被用来研究如何延长寿命。

Daf-2及其所在的代谢通路是最早发现的与长寿相关基因之一；辛西娅·肯尼娅（Cynthia Kenyon）是最早的研究者。她发现，这个基因被破坏之后，线虫的寿命增加了一倍。最重要的是，daf-2突变真正做到了延缓衰老，即：到了正常线虫老年期的突变线虫还很年轻、活跃，而且有繁殖能力。

那么人是否也有这个daf-2基因，它的突变是否也能增加人的寿命呢？答案是肯定的。曾有人针对纽约市阿什肯纳兹犹太人做了研究；我们大多数人能够活到70岁或者80岁，只有少数人能活到90或100岁。研究人员发现，那些活到90岁及更久的人，更有可能有daf-2变异。也就是说，线虫的研究在人类也是适用的。

我们想长寿，但不想苟延残喘！那么接下来的问题就是：这个基因的突变会有什么副作用吗？我们可以活得更久，但会不会活的质量因此而降低呢？答案是否定的。一般情况下人们变老时，一些所谓的老年病比如老年痴呆、心脏病就会出现， 或者更可能患上癌症。研究表明，daf-2突变的人对这些病更有抵抗力，发病率更低；他们几乎不得癌症，就算得了，也没有那么严重。

这背后的机理又是什么呢？这要从FOXO蛋白谈起。FOXO是一个转录因子，当它进入细胞核内时，可以启动大量基因表达，包括许多保护细胞和组织、以及修复损伤相关的基因，比如一些抗氧化基因。这些基因产物的功能是帮助其它蛋白更好的发挥作用，并且更快的去除那些受损的蛋白。完好的daf-2蛋白会阻止FOXO进入细胞核。这就是为什么daf-2突变后线虫活得更好更健康的秘密。此外，在daf-2突变的线虫体内，DNA修复相关基因活性也较高；免疫系统也较活跃。

那为什么正常情况下daf-2一定要阻止FOXO呢？这是进化选择的结果。研究表明，FOXO通常在逆境如食物不够或者线虫受伤时才会被激活；FOXO所调控的众多基因也都是应激反应的一部分，并非日常生活中所必需的。因此，FOXO活跃时会额外消耗大量的资源。而在进化过程中，资源在大多数时候都是有限的；因此，让线虫活下去，比让它活得久更为重要。

这一点对于人类也是相同的。在人的进化过程中，食物短缺的时期远多于食物丰富的时期。人类身体可以生育的时间大约在20岁（性成熟）到55岁（更年期）之间。从物种生存的角度讲，活更久是没有任何意义的。

让线虫寿命变为 … 5 … 倍的基因！

2倍绳命已经是非常bug的存在了，这世界上居然还有5倍这种好事？！答案是肯定的；这个世界已经没有什么可以阻止疯狂的科学家了！干这事的还是一个中国人。话说科学家们已经知道RSKS-1这个基因突变后，线虫可以增加约30%的寿命；上面提到的daf-2基因突变后可使线虫生命加倍。理论上讲，如果两个基因的功效是线性关系，两者同时突变可以使线虫寿命增加130%（即为原来的2.3倍）。但实际上，线虫的寿命可以变为原来的5倍[3]。这种非线性的关系通常被称为“协同效应”。

RSKS-1的作用还是通过上面提到的FOXO（又称为daf-16）实现的。比较有意思的是，要实现5倍的寿命，必须把生殖细胞中的RSKS-1失活了；RSKS-1失活后会激活FOXO在肠道中的活性。至于为什么一个必须在生殖细胞另一个必须在肠道，目前还在研究当中。

值得一提的是，这项研究是在陈迪（音译）博士的领导下进行的，彼时他在美国的Buck衰老研究所做博后；目前他是南京大学教授（associated professor）。

如果这项研究最终能在人身上重现，人活到400~450岁也不是什么难事。这也难怪谷歌风投的大佬们开始对人的长寿感兴趣，并声称未来让人活到500岁不是梦[4]。

人的长寿基因

以人为研究对象来研究长寿是很困难的；人本身的寿命就非常长，成长成熟过程中太多不可控的因素。再加上人又是社会性动物，与别人的交往程度、在社会中的地位等等都会影响寿命。通过对双胞胎的研究，有人估计遗传因素对人的寿命的影响只有约10%。也有人悲观的说，在人体里是找不到长寿基因的。当然，这并不是说某些基因突变不会让人活得更久，只是表示其它因素过多过复杂，使得有用的信号被掩盖了。因此，在如此之高的背景噪音中寻找真意义的信号，是非常困难的。也许将来只有借助于超大量样本+机器学习才能真正搞清楚。

目前通过全基因组连锁分析（GWAS）鉴定的基因有APOE、ACE、FOXO3A和IGF1R等等。但这些研究大多并没有像动物研究那样明确的说明这些基因突变的后果如何，比如增加寿命多少百分比之类的。